KI und neue Wirkstoffziele treiben die Alzheimer-Forschungspipeline voran

Künstliche Intelligenz wird zunehmend eingesetzt, um große, multimodale Alzheimer-Datensätze zu analysieren und die Zielidentifikation sowie das Studiendesign zu unterstützen, da Fortschritte in der Krankheitsbiologie, groß angelegte Datenteilung und KI beginnen, sich auszurichten. Eine Sonderausgabe des Journal of Prevention of Alzheimer's Disease untersucht, wie KI nun genutzt wird, um eine frühere Diagnose der Alzheimer-Krankheit zu unterstützen, neue Wirkstoffziele zu identifizieren und klinische Studien neu zu gestalten.

In Auftrag gegeben von Gates Ventures und der Alzheimer's Disease Data Initiative, vereint die Ausgabe Forschende aus acht Ländern und spiegelt die wachsende Integration von KI-Methoden in die Alzheimer-Forschung wider. Laut dem kommissarischen Executive Director der Alzheimer's Disease Data Initiative spiegelt die Ausgabe den Fokus der Organisation auf groß angelegte Datenteilung und Zusammenarbeit wider und bringt eine globale Koalition philanthropischer, industrieller, staatlicher und gemeinnütziger Partner zusammen, um die Alzheimer-Forschung grundlegend zu verändern.

Zwei von der FDA zugelassene krankheitsmodifizierende Behandlungen sind inzwischen auf dem Markt, und erstmals machen einfache blutbasierte diagnostische Tests ein breites Screening zu einer realen Möglichkeit. Die Wirkstoffe lecanemab und donanemab entfernen die Anhäufung von Amyloid-Plaques im Gehirn und können eine Person in ihrem aktuellen funktionellen Zustand „einfrieren“. Im Jahr 2025 akzeptierte die U.S. Food and Drug Administration den ergänzenden Antrag auf Zulassung eines Biologikums (supplemental biologics licensure application) für Leqembi Iqlik (lecanemab-irmb), eine subkutane Autoinjektor-Formulierung für eine einmal wöchentliche Erhaltungsdosierung in den USA.

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Indiana University School of Medicine haben ein vielversprechendes Wirkstoffziel für die Alzheimer-Krankheit identifiziert. Das Team stellte fest, dass das Entfernen eines Enzyms namens IDOL aus Neuronen im Gehirn die Amyloid-Plaques – ein kennzeichnendes Merkmal der Erkrankung – deutlich reduziert und möglicherweise zusätzliche Widerstandsfähigkeit gegenüber dem Fortschreiten der Krankheit verleiht. Die Forschenden sagen, dass die gezielte Hemmung dieses Enzyms in Neuronen ein neuer Weg sein kann, Amyloid-Plaques zu entfernen sowie die Kommunikation zwischen Neuronen und den Lipidstoffwechsel im Gehirn zu verbessern.

Das Anvisieren von Enzymen in der Arzneimittelentwicklung bietet aufgrund ihrer gut definierten aktiven Zentren oder „Taschen“, an die Wirkstoffe binden und ihre Aktivität blockieren können, entscheidende Vorteile. Diese Präzision bedeutet, dass Moleküle so gestaltet werden können, dass sie das richtige Ziel mit minimalen Nebenwirkungen treffen. In der Studie, veröffentlicht in Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, erzeugte das Team zwei unterschiedliche Tiermodelle der Alzheimer-Krankheit, indem es das IDOL-Gen im Gehirn entweder in Neuronen oder in Mikroglia, den Immunzellen des Gehirns, deletierte.

Die Deletion von IDOL aus Neuronen reduzierte nicht nur Plaques, sondern senkte auch die Spiegel von apolipoprotein E (APOE), einem Protein, das mit der Alzheimer-Krankheit assoziiert ist. Eine der Varianten des Proteins, APOE4, ist der stärkste Risikofaktor für eine spät beginnende Alzheimer-Krankheit. APOE spielt zudem eine entscheidende Rolle im Lipidstoffwechsel. Das Team entdeckte außerdem, dass die Spiegel von Rezeptoren, die APOE und Amyloid-Plaques im Gehirn regulieren können, anstiegen, wenn das Enzym aus Neuronen entfernt wurde. Diese Rezeptoren spielen eine kritische Rolle im Lipidstoffwechsel und für eine gesunde neuronale Kommunikation. Eine aktuelle Studie zeigt, dass die Aktivierung eines Signalwegs, der ebenfalls durch diese Rezeptoren reguliert wird, bei Alzheimer-Patientinnen und -Patienten mit hohen Plaque-Mengen eine Widerstandsfähigkeit gegenüber kognitivem Abbau vermittelt.

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler am Karolinska Institutet in Schweden und am RIKEN Center for Brain Science in Japan haben zwei Rezeptoren im Gehirn identifiziert, die helfen, den Abbau von Amyloid beta zu regulieren, dem Protein, das sich bei der Alzheimer-Krankheit anreichert. Ihre Ergebnisse, veröffentlicht im Journal of Alzheimer's Disease, deuten darauf hin, dass es möglicherweise möglich ist, künftige Medikamente zu entwickeln, die sowohl sicherer als auch erschwinglicher sind als die heutigen antikörperbasierten Behandlungen.

Das Forschungsteam entdeckte, dass zwei Somatostatin-Rezeptoren, SST1 und SST4, zusammenwirken, um die Neprilysin-Spiegel im Hippocampus zu steuern, einer für das Gedächtnis essenziellen Region. Normalerweise hilft ein Enzym namens Neprilysin dabei, Amyloid beta zu entfernen. Allerdings nimmt die Neprilysin-Aktivität mit dem Altern und während des Fortschreitens der Erkrankung ab. Die Forschenden führten Experimente mit genetisch veränderten Mäusen und im Labor gezüchteten Zellen durch. Wenn sowohl SST1- als auch SST4-Rezeptoren fehlten, sanken die Neprilysin-Spiegel. In der Folge akkumulierte Amyloid beta, und die Mäuse zeigten Gedächtnisprobleme.

Das Team testete außerdem eine Verbindung, die entwickelt wurde, um diese beiden Rezeptoren zu aktivieren. In Mäusen mit Alzheimer-ähnlichen Veränderungen im Gehirn erhöhte die Stimulation von SST1 und SST4 die Neprilysin-Spiegel, reduzierte die Anreicherung von Amyloid beta und verbesserte das Verhalten. Wichtig ist, dass die Behandlung keine schwerwiegenden Nebenwirkungen verursachte. SST1 und SST4 gehören zu einer großen Familie von Proteinen, die als G-Protein-gekoppelte Rezeptoren bekannt sind. Diese Rezeptoren sind häufige Wirkstoffziele, weil sie gut verstanden sind und oft auf Medikamente ansprechen, die kostengünstiger hergestellt und oral eingenommen werden können.

Forschende unter der Leitung der Joe C. Wen School of Population & Public Health der University of California, Irvine, haben detaillierte Karten erstellt, die zeigen, wie Gene einander kausal über verschiedene Typen von Gehirnzellen hinweg regulieren, die von der Alzheimer-Krankheit betroffen sind. Mithilfe ihres neu entwickelten Machine-Learning-Frameworks SIGNET, das Ursache-Wirkungs-Beziehungen statt bloßer genetischer Korrelationen aufdeckt, identifizierten sie zentrale biologische Signalwege, die den Gedächtnisverlust und die Degeneration des Gehirns antreiben könnten. Die Studie, veröffentlicht in Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, identifiziert zudem neue Gene, die als Ziele für künftige Behandlungen dienen könnten.

Zur Erstellung dieser Karten analysierten die Teammitglieder Einzelzell-Molekulardaten aus Hirnproben von 272 Teilnehmenden an Langzeitstudien zu Gedächtnis und Altern in der Religious Orders Study und dem Rush Memory and Aging Project. Sie entwickelten SIGNET als skalierbare High-Performance-Computing-Methode, die Einzelzell-RNA-Sequenzierung und Ganzgenom-Sequenzierungsdaten integriert und Ursache-Wirkungs-Beziehungen zwischen allen Genen aufdeckt. Die Forschenden identifizierten kausale genregulatorische Netzwerke für sechs große Typen von Gehirnzellen. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler stellten fest, dass die ausgeprägtesten Genstörungen bei der Alzheimer-Krankheit in exzitatorischen Neuronen auftreten – den Nervenzellen, die aktivierende Signale senden –, wobei Analysen von nahezu 6.000 Ursache-Wirkungs-Interaktionen darauf hindeuten, dass diese Zellen im Verlauf der Erkrankung eine umfassende Umverdrahtung durchlaufen.

Die klinische Entwicklung bleibt sehr aktiv: 2025 wurden 138 Wirkstoffe in 182 Studien untersucht, die sich über nicht-amyloide Biologie erstrecken, einschließlich Bioenergetik, endokriner Signalwege, oxidativem Stress, synaptischer Plastizität und vaskulärer Mechanismen. Demenz betrifft weltweit mehr als 55 Millionen Menschen, wobei die Alzheimer-Krankheit etwa 70 % der Fälle ausmacht. Bis 2050 wird geschätzt, dass rund 130 Millionen Menschen an Alzheimer erkranken könnten, angetrieben durch eine alternde Weltbevölkerung.

In Korea hat die Regierung den fünften Umfassenden Plan zur Demenzversorgung finalisiert, der den Zeitraum von 2026 bis 2030 abdeckt. Der Plan verlagert den Schwerpunkt von der Erweiterung der physischen Infrastruktur hin zur Priorisierung von Patientenrechten und hochgradig maßgeschneiderten Dienstleistungen. Die Unterstützung der KI-Forschung, einschließlich multimodaler Foundation-Modelle zur Analyse kognitiver Hirnfunktionen, wird ausgebaut, um eine frühe Diagnose und personalisierte Behandlungen zu entwickeln. Nach der kommerziellen Einführung von Leqembi (lecanemab) Ende 2024 bestätigen Branchenquellen, dass Eli Lilly Korea Ende 2025 einen Antrag auf Produktzulassung bei dem Ministry of Food and Drug Safety für seine Alzheimer-Behandlung Kisunla (donanemab) eingereicht hat.