FDA-zugelassene Verbindung zeigt neuroprotektive Effekte in Parkinson-Modellen
Forscher von Northwestern Medicine berichten, dass N-acetyl-L-leucine (NALL), eine von der FDA zugelassene Verbindung, in experimentellen Parkinson-Modellen neuroprotektive Effekte zeigt, indem es mehrere molekulare Signalwege gleichzeitig beeinflusst. Die vorhandenen klinischen Sicherheitsdaten könnten die Überführung in klinische Studien zu krankheitsmodifizierenden Parkinson-Therapien beschleunigen.
Wissenschaftler von Northwestern Medicine haben laut einer aktuellen, im The Journal of Clinical Investigation veröffentlichten Studie entdeckt, dass eine von der FDA zugelassene Verbindung in experimentellen Modellen der Parkinson-Krankheit neuroprotektive Effekte fördert. Die Verbindung, N-acetyl-L-leucine (NALL), zielt gleichzeitig auf mehrere molekulare Signalwege in dopaminergen Neuronen ab, die von der Parkinson-Krankheit betroffen sind, und unterstreicht damit den potenziellen therapeutischen Nutzen von NALL bei der Behandlung der Erkrankung beim Menschen.
NALL ist ein Aminosäurederivat der verzweigtkettigen Aminosäure Leucin. Seit Jahrzehnten wird NALL außerhalb der USA zur Behandlung von akutem Schwindel und vestibulären Störungen eingesetzt, die Benommenheit und Probleme mit dem Gleichgewicht verursachen können. Im Jahr 2024 erhielt NALL die FDA-Zulassung zur Behandlung der Niemann-Pick-Krankheit Typ C1, einer seltenen genetischen Erkrankung, die progressive neurologische Symptome und Organfunktionsstörungen verursacht, was die Sicherheit von NALL beim Menschen zusätzlich stützt.
Um die zugrunde liegenden Mechanismen von NALL bei der Parkinson-Krankheit zu untersuchen, erzeugten die Wissenschaftler dopaminerge Neuronen aus induzierten pluripotenten Stammzellen, die von Patienten mit unterschiedlichen Formen familiärer und sporadischer Parkinson-Krankheit stammten, und behandelten diese Neuronen anschließend mit NALL, um pathologische und funktionelle Veränderungen zu analysieren. Die Forscher führten eine Reihe biochemischer und molekularer Analysen durch, um durch NALL veränderte molekulare Signalwege zu identifizieren. Zur Validierung ihrer Befunde in vivo nutzten die Wissenschaftler Mausmodelle der LRRK2-mutierten Parkinson-Krankheit: Die Mäuse erhielten eine orale NALL-Behandlung und die Effekte der Verbindung auf die Alpha-Synuclein-Pathologie, die Expression sowie das dopaminabhängige motorische Lernverhalten wurden untersucht.
Mit diesem mehrgleisigen Ansatz konnten die Wissenschaftler zeigen, dass NALL neuroprotektive Effekte über zwei zentrale Mechanismen vermittelt. Erstens verbessert NALL die Beseitigung pathogenen α-synuclein, indem es das Enzym HTRA1 induziert, das Alpha-Synuclein-Aggregate abbauen oder disaggregieren kann. Zweitens stellten sie fest, dass NALL die präsynaptische Dopaminfunktion wiederherstellt, indem es die parkin-Spiegel erhöht, was die Reifung des Dopamintransporters fördert, das Recycling synaptischer Vesikel verbessert und die Dopamin-Signalübertragung optimiert.
Die Arbeit zeigt, dass NALL mehrere für die Parkinson-Krankheit relevante Signalwege beeinflussen kann, darunter alpha-synuclein pathology, synaptic function, lysosomal pathways und mitochondrial proteins, was auf eine breitere Relevanz für Neurodegeneration hindeutet. Damit wird ein potenzieller therapeutischer Ansatz für Alpha-Synucleinopathien, einschließlich der Parkinson-Krankheit, und möglicherweise auch für andere neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose und frontotemporale Demenz identifiziert, da HTRA1 mehrere aggregationsanfällige Proteine adressieren kann.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass NALL nicht nur toxische Proteinaggregation reduziert, sondern auch die synaptische Resilienz stärkt, was NALL zusätzlich als vielversprechenden therapeutischen Kandidaten stützt, der mehrere zentrale Mechanismen der Parkinson-Krankheit gleichzeitig adressieren kann. Zudem könnte NALL durch die Verbesserung der synaptischen Funktion dazu beitragen, frühe synaptische Dysfunktionen anzugehen, die vor einem ausgeprägten Neuronenverlust bei der Parkinson-Krankheit auftreten. Wichtig ist, dass NALL bereits über etablierte klinische Sicherheitsdaten verfügt; diese Ergebnisse könnten daher helfen, die Überführung in klinische Studien zu beschleunigen, die auf die Entwicklung krankheitsmodifizierender Therapien für die Parkinson-Krankheit abzielen.
Zu den nächsten Schritten dieser Arbeit gehört die Untersuchung, wie NALL die HTRA1-Expression induziert, ob es die mTOR-Signalübertragung oder Leucin-Sensing-Signalwege reguliert und ob der PRKN-Anstieg direkt oder indirekt erfolgt. Künftige Studien sollten zudem das therapeutische Potenzial von NALL bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie ALS, frontotemporaler Demenz und der Alzheimer-Krankheit prüfen. Kontrollierte klinische Studien bei Parkinson werden erforderlich sein, um die optimale Dosierung von NALL zu evaluieren, zu bestimmen, ob es krankheitsmodifizierendes Potenzial hat, und seine Wirksamkeit in frühen oder prodromalen Stadien der Erkrankung zu beurteilen.