FDA受理Tirabrutinib治疗复发/难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤的新药申请，设定2026年12月行动日期

FDA已受理tirabrutinib（Velexbru）的新药申请，该药是一种第二代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗复发/难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤患者。监管机构设定了处方药使用者付费法案（PDUFA）目标行动日期为2026年12月18日。

该申请是在加速批准通道下提交的，并得到2期PROSPECT研究（NCT04947319）结果的支持。该试验的最新数据在2025年美国临床肿瘤学会年会上公布。

在中位随访11.5个月时，接受tirabrutinib治疗的患者（n=48）的总缓解率为67%（95% CI，52%-80%），其中完全缓解率为44%（95% CI，29%-59%）。部分缓解、疾病稳定和疾病进展的发生率分别为23%（95% CI，12%-37%）、19%（95% CI，9%-33%）和13%（95% CI，5%-25%）。1例患者无法评估（95% CI，0%-11%）。

接受tirabrutinib治疗的患者中位缓解持续时间为9.3个月（95% CI，4.6-14.6），中位起效时间为1个月（范围0.9-3.7个月）。中位无进展生存期为6个月（95% CI，5.3-11.1），中位总生存期尚未达到（95% CI，12.5-NE）。

年龄18岁及以上、患有复发/难治性PCNSL、脑部可测量病灶直径大于1.0 cm、ECOG体能状态评分为0至2、预期寿命至少3个月、且既往接受过至少1次大剂量甲氨蝶呤治疗的患者符合入组条件。入组患者接受tirabrutinib 480 mg单药治疗，每日一次，直至治疗结束、疾病进展或出现不可接受的毒性。

试验患者的中位年龄为65.5岁（范围34-87），44%为男性。此外，大多数患者ECOG体能评分为1分（63%），中位卡氏体能状态评分为85分（范围50-100），并曾接受过利妥昔单抗（Rituxan；90%）或阿糖胞苷（52%）治疗。共有63%的患者既往接受过1线PCNSL治疗。所有患者均既往接受过甲氨蝶呤治疗；其他既往治疗包括放疗（33%）和造血干细胞移植（10%）。与复发疾病（46%）相比，患者在其最近一次治疗时患有难治性疾病的比例略高（48%）。

试验的主要终点是根据国际PCNSL协作组标准评估并由独立审查委员会评定的总缓解率。次要终点包括缓解持续时间、起效时间、最佳总缓解和安全性，总生存期和无进展生存期为探索性终点。

2期研究的安全性结果显示，98%的患者至少出现1次任意级别治疗中出现的不良事件，其中56%出现3级或以上不良事件。此外，75%和27%的患者分别出现任意级别或3级及以上治疗相关不良事件。44%的患者出现严重治疗中出现的不良事件，10%出现严重治疗相关不良事件。

最常见的任意级别治疗中出现的不良事件包括跌倒、乏力、贫血、淋巴细胞减少、头痛和腹泻。最常见的3级或以上治疗中出现的不良事件包括中性粒细胞减少、跌倒、意识模糊状态、斑丘疹、贫血和淋巴细胞减少。导致剂量中断、减量或退出研究的治疗中出现的不良事件分别发生于50%、10%和10%的患者。

Tirabrutinib耐受性良好，心脏事件发生率低于10%，且严重程度不超过2级。

如果获得批准，tirabrutinib将成为美国首个用于治疗复发/难治性PCNSL患者的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂疗法。

复发或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤是一种罕见且侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，治疗方案有限。PCNSL局限于脑、脊髓、眼或柔脑膜，无全身受累。该病被认为罕见，美国年发病率约为每百万人5例。65岁及以上免疫功能低下人群的发病率可能更高。尽管新诊断患者在诱导治疗后的结局有所改善，但约20%至30%的患者对初始治疗无效，高达60%的患者最终会出现复发。

一项全球性3期随机试验目前正在招募复发/难治性PCNSL患者。该试验旨在作为该适应症的验证性研究。

Tirabrutinib已在其他国家获得监管批准。在日本，它于2020年3月获批用于治疗复发/难治性PCNSL，并于2020年5月以商品名Velexbru上市。随后于2020年8月在日本获批用于治疗华氏巨球蛋白血症和淋巴浆细胞性淋巴瘤。Tirabrutinib于2021年11月在韩国获批用于复发/难治性PCNSL，并于2022年2月在台湾获批。