RNA疗法有望修复心脏并预测心血管疾病风险

研究人员在3月5日发表于《Science》的一项研究中指出，他们开发出一种RNA疗法，只需在手臂注射一次即可增强心脏在受伤后的自我修复能力。在实验室实验中，该治疗在小型和大型动物中显著减少了瘢痕形成并改善了心脏功能。

哥伦比亚工程学院（Columbia Engineering）的一位Alan L. Kaganov生物医学工程教授表示：“心脏是再生能力最弱的器官之一。”他称，“自发再生能力非常、非常有限。”

该疗法使用编码Nppa的RNA-脂质纳米颗粒，使大腿或手臂的肌肉细胞产生一种名为pro-ANP的分子。该分子随血液循环直至到达心脏，在那里一种名为Corin的特异性酶将其转化为心房利钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）。Corin在心脏中的丰度约为其他器官的60倍。

在生命最初几天，许多哺乳动物具有短暂的心肌细胞再生能力。ANP在其中发挥关键作用：促进新生血管生长、缓解炎症并减少瘢痕形成。随着个体年龄增长，体内ANP水平大幅下降，新生儿心脏所见的再生能力到成年后基本消失。

研究团队在比较新生与成年小鼠心肌梗死后的实验中观察到这一效应。在新生小鼠心脏中，产生ANP前体的基因表达升高至其正常水平的25倍以上；而在成年小鼠心脏中仅升高约10倍，这可能不足以支持有意义的再生。当研究团队在新生小鼠中实验性阻断名为Nppa的该基因时，心脏的自我修复能力明显减弱。

研究人员数十年来一直了解ANP的潜力，但其难以作为常规药物使用，因为它在体内仅几分钟便开始分解。为使其产生持续足够长时间以发挥帮助作用，团队采用了一种专门设计的自我扩增RNA（self-amplifying RNA，saRNA），可在细胞内自我复制。

哥伦比亚大学欧文医学中心/纽约长老会医院（Columbia University Irving Medical Center/NewYork-Presbyterian Hospital）的一位主治医师、同时也是哥伦比亚大学Vagelos内外科医学院（Vagelos College of Physicians and Surgeons）医学助理教授认为，这种能帮助心脏愈合的注射治疗是令人振奋的进展。“作为一名临床医生，我为来院发生心梗的患者通过支架开通动脉，我非常清楚我们的患者存在巨大的未满足需求。很多时候，他们会留下严重的心脏损伤，并在之后发展为心力衰竭。”

基于RNA技术的疗法有望比器官移植或干细胞疗法等现有干预更低成本、更易获得。

在另一项研究中，血液中由细胞外囊泡携带的微小RNA分子可准确预测慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）患者的肾功能下降与心血管风险。该研究由Science Tokyo研究人员报告，已于2025年12月10日在线发布，并于2026年1月6日发表于《Journal of the American Heart Association》第15卷第1期。

慢性肾病影响全球超过8.5亿人。尽管该疾病广为人知的特点是逐渐损害肾功能，但许多患者在需要透析或移植之前很久就因心血管并发症而过早死亡。

目前用于监测CKD的工具高度依赖蛋白尿等生物标志物或肾小球滤过率来评估肾功能，但这些指标存在明显局限。尽管它们反映既有的肾损伤，却无法捕捉将肾功能障碍与其他器官（如心脏）损害相联系的更细微分子变化。

研究团队将重点放在循环细胞外囊泡（circulating extracellular vesicles，cEVs）中的微小RNA（microRNAs，miRNAs）上。cEVs是细胞自然释放的纳米级膜性囊泡，曾被视为细胞碎片，如今被认为携带具有生物活性的分子，可实现远端器官之间的通讯。由于这些囊泡可保护其分子“货物”免于降解，因此能提供关于全身疾病过程的稳定信息来源。

在由36名患者组成的初始队列中，研究人员识别出23种在晚期CKD患者cEVs中显著减少的miRNAs。其中许多miRNAs调控血管重塑、炎症、代谢改变与细胞衰老等通路——这些过程既可推动肾损伤，也可增加心血管风险。

通过统计建模与机器学习，团队将结果筛选至3种对肾功能下降预测能力最强的关键miRNAs，并在234名CKD患者队列中进行验证。研究人员将这些新生物标志物与胱抑素C（cystatin C）以及尿蛋白/肌酐比值测量相结合，开发出一个整合风险模型，并将其命名为“M3V2 equation”。

数年期的长期随访显示，该新模型在预测肾功能下降和重大心血管事件方面显著优于传统临床指标及现有风险分层工具。值得注意的是，无论CKD的基础病因或是否合并心血管疾病，该模型均有效。

新近研究还提示，可逆的RNA编辑机制可能影响心脏病的生物学过程，同时为生物标志物与下一代心血管疗法开辟新路径。在近期发表于《Communications Biology》的一篇迷你综述中，研究人员总结了探索转录后RNA修饰失调与心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）风险潜在关联的、正在形成但仍在演进的证据。

转录后RNA修饰，尤其是腺苷到肌苷（adenosine-to-inosine，A-to-I）编辑，是一种关键调控机制，可在不改变DNA序列的情况下改变RNA结构与功能。综述结果提示，RNA编辑并非细胞活动的副产物，而似乎对正常发育和心血管稳态至关重要；其指出的是正在出现的相关性，而非编辑与多种CVD之间的确定因果关系，这些CVD包括冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）、动脉粥样硬化、高血压和心力衰竭（heart failure，HF）。

最常见的RNA编辑形式为A-to-I编辑，在该过程中ADAR酶将腺苷核苷酸转化为肌苷。由于机体的翻译机器将肌苷读作鸟苷，因此一次编辑在某些情况下即可改变RNA稳定性、剪接或蛋白功能。

旨在阐明转录后RNA修饰在生理性、心血管特异性功能的研究显示，在心脏与血管中，这一过程可能有助于维持细胞平衡与免疫耐受，而不仅仅作为保护机制发挥作用。有报道指出，RNA编辑可帮助防止先天免疫系统对机体自身双链RNA发生不恰当激活。

在全身范围内完全缺失Adar1基因的小鼠会在胚胎第10.5天前因心脏及其他组织广泛细胞死亡而死亡。当仅在心肌细胞（heart muscle cells）中删除Adar1时，胚胎会出现严重发育异常，可能与细胞增殖减少及凋亡（programmed cell death）增加有关。