RNA治療、心臓修復と心血管疾患予測で有望な成果

Content: 研究者らは、腕への単回注射によって損傷後の心臓が自己修復する能力を高めるRNA治療を開発したと、3月5日にScienceで発表された研究で報告した。実験室での試験では、この治療は小動物および大動物で瘢痕形成を有意に減少させ、心機能を改善した。

「心臓は再生能力が最も乏しい臓器の一つだ」と、Columbia Engineeringの生物医学工学のAlan L. Kaganov教授は述べた。「自然な再生力は非常に、非常に限られている」

この治療はNppaをコードするRNA-脂質ナノ粒子を用い、大腿や腕の筋細胞にpro-ANPと呼ばれる分子を産生させる。pro-ANPは血流に乗って心臓に到達し、そこでCorinと呼ばれる特定の酵素によって心房性ナトリウム利尿ペプチド（atrial natriuretic peptide：ANP）に変換される。Corinは他臓器に比べて心臓におよそ60倍多く存在する。

生後最初の数日間、多くの哺乳類は短期間ではあるが心筋細胞を再生する能力を持つ。ANPは、新生血管の成長を促し、炎症を鎮め、瘢痕形成を減らすことで重要な役割を果たす。加齢に伴い体内のANP量は大きく低下し、新生児の心臓に見られる再生能力は成人期までにほぼ失われる。

チームは、心筋梗塞後の新生児マウスと成体マウスを比較する実験でこの効果を観察した。新生児の心臓では、ANPの前駆体を産生する遺伝子が通常の25倍超まで増加した。成体の心臓では約10倍にとどまり、意味のある再生を支えるには不十分である可能性がある。チームが新生児マウスでNppaと呼ばれるこの遺伝子を実験的に阻害すると、心臓は治癒能力の多くを失った。

研究者は数十年前からANPの可能性を理解してきたが、体内で数分後には分解が始まるため、従来型の薬剤として用いるのは難しい。十分な期間にわたり産生を維持して効果を発揮させるため、チームは細胞内で自己複製するよう特別に設計された自己増幅RNA（self-amplifying RNA：saRNA）を用いた。

Columbia University Irving Medical Center/NewYork-Presbyterian Hospitalの主治医で、ColumbiaのVagelos College of Physicians and Surgeonsの内科学助教は、心臓の治癒を助けうる注射は刺激的な前進だとみる。「心筋梗塞で来院する患者の動脈をステントで開通させる臨床医として、満たされていない大きなニーズがあることを痛感している。多くの場合、重度の心筋障害が残り、のちに心不全へとつながる」

RNA技術に基づく治療は、臓器移植や幹細胞治療といった既存介入よりも低コストで、より利用しやすくなる可能性がある。

別の研究では、血流中の細胞外小胞（extracellular vesicles）に運ばれる微小なRNA分子が、慢性腎臓病（chronic kidney disease：CKD）における腎機能低下と心血管リスクを正確に予測できると、Science Tokyoの研究者らが報告した。この研究は2025年12月10日にオンラインで公開され、Journal of the American Heart Associationの2026年1月6日発行、15巻1号に掲載された。

慢性腎臓病は世界で8億5,000万人超に影響する。この疾患は腎機能を徐々に損なうことで広く知られる一方、多くの患者は透析や移植が必要になるはるか前に、心血管合併症で早期に死亡する。

CKDのモニタリングに用いられる現在の手法は、尿中タンパク（proteinuria）や糸球体濾過量などのバイオマーカーに大きく依存しており、顕著な限界がある。これらの測定は既存の腎障害を反映するが、腎機能障害と心臓など他臓器の障害を結びつけるより微細な分子変化を捉えられない。

研究チームは、循環細胞外小胞（circulating extracellular vesicles：cEVs）に含まれるmicroRNAs（miRNAs）に着目した。cEVsは細胞から自然に放出されるナノスケールの膜小胞である。かつては細胞の残骸とみなされていたが、現在では遠隔臓器間のコミュニケーションを可能にする生物活性分子の運搬体として認識されている。これらの小胞は分子の積み荷を分解から保護するため、全身で進行する疾患プロセスに関する安定した情報源となる。

36人からなる初期コホートで、研究者らは進行CKDでcEVs中に有意に欠乏する23種類のmiRNAを同定した。これらのmiRNAの多くは、血管リモデリング、炎症、代謝変化、細胞老化に関わる経路を制御しており、腎障害と心血管リスクの双方を駆動しうるプロセスである。

統計モデリングと機械学習を用いて、チームは腎機能低下を最も強く予測する3つの主要miRNAに絞り込み、CKD患者234人のコホートで検証した。これらの新規バイオマーカーをcystatin Cおよび尿タンパク／クレアチニン比の測定と組み合わせ、統合リスクモデルを開発し、「M3V2 equation」と名付けた。

数年に及ぶ長期追跡で、新モデルは腎機能低下と主要心血管イベントの双方の予測において、従来の臨床マーカーおよび既存のリスク分類ツールを有意に上回ることが示された。興味深いことに、このモデルはCKDの原因や心血管疾患の有無にかかわらず有効だった。

新興研究はまた、可逆的なRNA編集機構が心疾患の生物学に影響しうること、そしてバイオマーカーや次世代の心血管治療への新たな道を開く可能性を示唆している。学術誌Communications Biologyに掲載された最近のミニレビューで研究者らは、転写後RNA修飾の制御不全と心血管疾患（cardiovascular disease：CVD）リスクとの潜在的関連を探る、出現しつつもなお発展途上のエビデンスを要約した。

転写後RNA修飾、特にアデノシンからイノシンへの（A-to-I）編集は、DNA配列を変えずにRNAの構造と機能を変化させる重要な制御機構である。レビューの所見は、RNA編集が単なる細胞活動の副産物ではなく、正常発生と心血管ホメオスタシスに不可欠である可能性を示している。また、冠動脈疾患（coronary artery disease：CAD）、動脈硬化、⾼血圧、心不全（heart failure：HF）を含む複数のCVDと編集との間に、確定的な因果関係ではなく新たな関連が見られることを指摘している。

RNA編集で最も一般的なのはA-to-I編集であり、ADAR酵素がアデノシンヌクレオチドをイノシンに変換する。体の翻訳機構はイノシンをグアノシンとして読み取るため、単一の編集でも場合によってはRNAの安定性、スプライシング、またはタンパク質機能を変化させうる。

転写後RNA修飾の生理学的な心血管特異的機能を同定することを目的とした研究では、心臓および血管において、このプロセスは保護機構としてのみ働くのではなく、細胞の恒常性と免疫寛容の維持に寄与する可能性が示されている。RNA編集は、体内の二本鎖RNAに対して自然免疫系が不適切に活性化するのを防ぐのに役立つと報告されている。

Adar1遺伝子を全身的に完全欠損したマウスは、心臓や他の組織で広範な細胞死が起こるため、胚日10.5までに死亡する。Adar1が心筋細胞（cardiomyocytes）でのみ欠失すると、細胞増殖の低下とアポトーシス（programmed cell death）の増加により、胚は重篤な発生異常を示す可能性がある。