CRISPR基因编辑在心力衰竭、囊性纤维化与降胆固醇治疗中取得新进展
三项最新研究展示了CRISPR基因编辑在心力衰竭、囊性纤维化与高胆固醇治疗上的潜力。相关策略包括通过增强线粒体功能改善心肌能量供给、利用脂质纳米颗粒在无病毒载体条件下插入全长CFTR基因，以及单次静脉输注靶向ANGPTL3以显著降低LDL-C和甘油三酯。
研究人员开发了三种不同的基于CRISPR的基因编辑方法，分别针对心力衰竭、囊性纤维化和胆固醇升高，标志着基因编辑技术在常见病与罕见病应用方面取得重要进展。这些技术涵盖线粒体增强、非病毒基因插入以及单次给药降脂。
Rice University与Baylor College of Medicine的研究人员开发了一种非编辑型CRISPR系统，可通过调控基因表达来增加心肌细胞中的线粒体生成，从而应对作为心力衰竭根源的“能量危机”。心力衰竭影响着680万美国人；在美国，预计每4名成年人中就有1人在一生中会罹患该病。约三分之一的患者在心肌梗死后发生心力衰竭，因为心脏在努力恢复并维持能量供给时面临困难。
该系统充当“开启”开关，通过控制细胞内部调控通路，促使细胞组装更多线粒体。Rice生物工程副教授、发表在《Molecular Therapy》研究的通讯作者Isaac Hilton表示：“我们不是强迫细胞过度表达某个基因，而是使用CRISPR以一种适度的方式推动并精细调整其天然调控系统。这使我们能够在保持细胞内平衡的同时提升线粒体性能，而这正是安全实现临床转化的关键要求。”
在多种人类细胞类型中进行测试时，该系统成功提高了调控蛋白的产生，从而增强线粒体功能与细胞能量水平。当应用于人类心肌细胞——负责泵血收缩的心脏细胞——时，该系统提高了其耗氧速率，这是线粒体功能改善的指标。研究人员在动物模型以及来自正常与病变心脏的成人心脏供体组织中测试该系统时，也观察到类似的线粒体功能改善。
目前心力衰竭的治疗主要侧重于降低心脏能量需求，以匹配受损的能量供给。Baylor外科教授、该研究共同通讯作者Ravi Ghanta表示：“传统方法由于未触及问题根源，随着时间推移可能导致额外并发症。随着心力衰竭预计将更为常见，我们尤其需要把精力集中在开发有效治疗上。”
在另一项进展中，UCLA研究人员开发了一种基于脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle）的基因编辑方法，能够将一整段健康基因插入人类气道细胞，并在囊性纤维化的实验室模型中恢复关键生物学功能。研究显示，脂质纳米颗粒——一种广泛用于递送mRNA疫苗的微小脂质颗粒——可被工程化改造，以携带精确插入一段大型全长基因所需的复杂分子“货物”，并在不使用病毒载体的情况下将其导入基因组。
囊性纤维化由单个基因的突变引起，即囊性纤维化跨膜传导调节因子CFTR（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator），该基因编码一种通道，帮助氯离子和水在气道细胞表面转运。当该通道功能异常时，肺部黏液会变得黏稠，困住细菌，导致慢性感染与进行性肺损伤。尽管被称为CFTR调节剂（CFTR modulators）的高效药物已改变了许多囊性纤维化患者的治疗格局，但约10%的患者几乎不产生或完全不产生CFTR蛋白，使这些药物缺乏作用靶点。
由于可导致囊性纤维化的CFTR基因突变超过1,700种，研究团队希望开发一种通用策略，通过一次编辑即可纠正任何一种错误，而不是逐一处理。研究人员对这些颗粒进行了工程化设计，使其能够同时运输三种基因编辑组件：在精确位置切割DNA的CRISPR装置、用于定位正确基因组位点的向导分子，以及编码一份完整、功能正常CFTR基因的DNA模板。
研究人员在实验室培养的人类气道细胞中测试了该系统，这些细胞携带一种对现有药物无反应的重度囊性纤维化突变。纳米颗粒成功将健康CFTR基因递送至约3-4%的细胞中。尽管被纠正的细胞比例相对较小，但该治疗在整体细胞群体中恢复了88%至100%的正常CFTR通道功能。
替代性CFTR基因在设计上旨在进入细胞后最大化蛋白产量，使得少量被纠正的细胞也能产生显著的整体效应。这种被称为密码子优化（codon optimization）的基因设计由UCLA Donald Kohn实验室的合作者开发，可在不改变蛋白本身的情况下提高CFTR蛋白生成。
与递送信使RNA的方法不同，后者需要反复给药；该新策略将纠正后的基因直接插入基因组，可能使细胞及其后代随着时间持续产生功能性CFTR。
一项针对胆固醇的CRISPR-Cas9基因编辑治疗的I期（phase 1）首次人体试验在American Heart Association Scientific Sessions上发布，并发表于《The New England Journal of Medicine》。该疗法靶向ANGPTL3——已被证明可调控LDL与甘油三酯代谢的基因——并以单次静脉输注方式用于在标准治疗下仍存在血脂升高的患者。
患者的LDL-C呈剂量依赖性下降，最大降幅接近50%；甘油三酯最大降幅接近55%。初步数据未发现与治疗相关的严重不良反应，但长期随访仍在进行中。该CRISPR策略也得到人类遗传学证据支持：携带影响ANGPTL3的天然功能缺失突变（loss-of-function mutations）的人群，被发现心血管疾病发生率更低。
该I期研究仅旨在评估早期安全性。尽管该疗法降低了LDL-C与甘油三酯，但尚未显示其是否会降低心血管死亡率。本研究获得Baylor College of Medicine、American Heart Association和National Institutes of Health的支持。