Pfizer的Braftovi联合方案在转移性结直肠癌试验中显示生存获益提升
Pfizer公布BREAKWATER试验第3队列的积极顶线无进展生存期数据，评估Braftovi联合cetuximab与Folfiri用于初治、携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者。与Folfiri（可合并或不合并bevacizumab）相比，该联合方案在PFS以及ORR等关键指标上显示具有统计学显著性且具有临床意义的改善，并将向FDA提交详细结果以支持潜在获批。
Pfizer Inc.公布了关键性BREAKWATER试验中第3队列（Cohort 3，独立随机队列）的积极顶线无进展生存期结果。该队列评估了Braftovi (encorafenib) 联合cetuximab（以Erbitux上市）及Folfiri（fluorouracil、leucovorin和irinotecan）用于既往未治疗、携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。与接受Folfiri（可合并或不合并bevacizumab）治疗相比，经盲法独立中心评审（BICR）评估，Braftovi方案在PFS这一关键次要终点上取得了具有统计学显著性且具有临床意义的改善。
总体生存期（OS）这一描述性次要终点也显示，Braftovi方案带来了具有临床意义的延长改善。本队列的主要终点为经BICR评估的客观缓解率（ORR）。ORR的积极结果已获得，并已在2026年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI Cancers Symposium）上最新发布。
Braftovi联合方案与cetuximab联用，与接受标准治疗Folfiri（可合并或不合并bevacizumab）的患者相比，在经确认的客观缓解率方面实现了具有临床意义且具有统计学显著性的提升（64.4% vs 39.2%，比值比=2.76，p=0.001）。总体而言，III期BREAKWATER试验显示，与接受化疗（可合并或不合并bevacizumab）的患者相比，经确认ORR获得了具有临床意义且具有统计学显著性的改善（60.9% vs 40.0%）。
在PFS分析时点，Braftovi联合cetuximab及Folfiri的安全性特征与各方案组成成分的已知特征一致，且未发现新的安全性信号。
Braftovi联合cetuximab及Folfiri为研究性方案，目前尚未获批。该队列的详细结果将提交于即将召开的医学会议进行报告，并将与美国食品药品监督管理局（FDA）共享，以支持Braftovi联合cetuximab及Folfiri用于BRAF V600E突变mCRC患者的潜在获批。
Braftovi联合cetuximab及mFOLFOX6已于2024年12月获得FDA加速批准，用于BRAF V600E突变mCRC患者；该批准基于在初治患者中，经确认ORR获得具有临床意义且具有统计学显著性的改善（研究的双主要终点之一）。该适应证的持续批准取决于临床获益的验证。与标准治疗化疗（可合并或不合并Avastin）相比，已获批的Braftovi方案将疾病进展或死亡风险降低47%，达成研究的双主要终点；同时，与化疗（可合并或不合并Avastin）相比，死亡风险降低51%。
BREAKWATER是一项III期、随机、主动对照、开放标签、多中心试验，评估Braftovi联合cetuximab单用或联合化疗（mFOLFOX6或Folfiri），用于既往未治疗的BRAF V600E突变mCRC受试者。患者被随机分配接受Braftovi 300 mg每日一次口服联合cetuximab（在随机入组158例患者后停止）、Braftovi 300 mg每日一次口服联合cetuximab和mFOLFOX6（n=236），或mFOLFOX6、Folfoxiri或CAPOX（可合并或不合并bevacizumab）的对照方案（n=243）。这些研究组的双主要终点为经BICR评估的ORR和PFS。OS为关键次要终点。在第3队列中，患者被随机分配接受Braftovi 300 mg每日一次口服联合cetuximab和Folfiri（n=73），或Folfiri（可合并或不合并bevacizumab）的对照方案（n=74）。第3队列的主要终点为经BICR评估的ORR。PFS为关键次要终点；OS为次要终点。
结直肠癌（CRC）是全球第三常见的癌症类型，2022年约有180万例新发诊断。其为癌症相关死亡的第二大原因。总体而言，终生罹患CRC的风险男性约为24分之1，女性约为26分之1。仅在美国，预计2025年将有154,270人被诊断为结肠或直肠癌，每年约有53,000人死于该疾病。约20%的CRC确诊者在诊断时已发生转移或扩散，从而更难治疗；而局部疾病患者中，最终多达50%会发展为转移。
据估计，BRAF突变在mCRC人群中的发生率为8-12%，并提示这些患者预后不良。BRAF V600E突变是最常见的BRAF突变，携带BRAF V600E突变的CRC患者死亡风险超过无已知突变患者的2倍。尽管BRAF V600E突变mCRC存在高度未满足的医疗需求，但在2024年12月20日之前，尚无专门针对既往未治疗BRAF V600E突变mCRC人群的、以生物标志物驱动的获批治疗。
Braftovi是一种口服小分子激酶抑制剂，靶向BRAF V600E。MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中蛋白的不适当激活已被证实可发生于某些癌症中，包括CRC。