Combinação com Braftovi da Pfizer melhora sobrevida em estudo de câncer colorretal metastático

Pfizer Inc. anunciou resultados positivos de sobrevida livre de progressão (progression-free survival, PFS) de topline da Coorte 3, uma coorte randomizada separada do estudo pivotal BREAKWATER, avaliando Braftovi (encorafenib) em combinação com cetuximab (comercializado como Erbitux) e Folfiri (fluorouracil, leucovorin e irinotecan) em pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC) previamente não tratado com mutação BRAF V600E. O regime com Braftovi demonstrou melhora estatisticamente significativa e clinicamente relevante em PFS, um importante desfecho secundário, conforme avaliado por revisão central independente cega (blinded independent central review, BICR), em comparação ao tratamento com Folfiri com ou sem bevacizumab.

A sobrevida global (overall survival, OS), um desfecho secundário descritivo, também mostrou prolongamento clinicamente relevante com o regime com Braftovi. O desfecho primário desta coorte do BREAKWATER foi a taxa de resposta objetiva (objective response rate, ORR) por BICR. Resultados positivos de ORR foram obtidos e recentemente apresentados no 2026 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal (ASCO GI) Cancers Symposium.

O regime de combinação de Braftovi com cetuximab demonstrou uma melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa na taxa de resposta objetiva confirmada em comparação aos pacientes que receberam o tratamento padrão Folfiri com ou sem bevacizumab (64,4% vs 39,2%, odds ratio =2,76, p=0,001). No total, o estudo de fase 3 BREAKWATER demonstrou uma melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa na ORR confirmada em comparação aos pacientes que receberam quimioterapia com ou sem bevacizumab (60,9% vs. 40,0%).

No momento da análise de PFS, o perfil de segurança de Braftovi em combinação com cetuximab e Folfiri foi consistente com o perfil conhecido de cada componente do regime e não foram identificados novos sinais de segurança.

Braftovi em combinação com cetuximab e Folfiri é um regime investigacional e atualmente não está aprovado. Resultados detalhados desta coorte serão submetidos para apresentação em um próximo congresso médico e compartilhados com a US Food and Drug Administration (FDA) para apoiar uma potencial aprovação de Braftovi em combinação com cetuximab e Folfiri em pacientes com mCRC com mutação BRAF V600E.

Braftovi em combinação com cetuximab e mFOLFOX6 recebeu aprovação acelerada da FDA em dezembro de 2024 para pacientes com mCRC com mutação BRAF V600E com base em uma melhora clinicamente relevante e estatisticamente significativa na ORR confirmada em pacientes sem tratamento prévio, um dos desfechos primários do estudo. A continuidade da aprovação para esta indicação depende da verificação de benefício clínico. O regime aprovado com Braftovi reduziu o risco de progressão da doença ou morte em 47% em comparação à quimioterapia padrão com ou sem Avastin, atendendo ao desfecho primário duplo do estudo. O regime também reduziu o risco de morte em 51% em comparação à quimioterapia com ou sem Avastin.

BREAKWATER é um estudo de fase 3, randomizado, controlado por comparador ativo, aberto e multicêntrico de Braftovi com cetuximab, isoladamente ou em combinação com quimioterapia (mFOLFOX6 ou Folfiri), em participantes com mCRC com mutação BRAF V600E previamente não tratado. Os pacientes foram randomizados para receber Braftovi 300 mg por via oral uma vez ao dia em combinação com cetuximab (descontinuado após a randomização de 158 pacientes), Braftovi 300 mg por via oral uma vez ao dia em combinação com cetuximab e mFOLFOX6 (n=236) ou mFOLFOX6, Folfoxiri ou CAPOX, com ou sem bevacizumab (braço controle) (n=243). Os desfechos primários duplos para esses grupos do estudo são ORR e PFS conforme avaliados por BICR. OS é um importante desfecho secundário. Na Coorte 3, os pacientes foram randomizados para receber Braftovi 300 mg por via oral uma vez ao dia em combinação com cetuximab e Folfiri (n=73) ou Folfiri, com ou sem bevacizumab (braço controle) (n=74). O desfecho primário da Coorte 3 é ORR conforme avaliado por BICR. PFS é um importante desfecho secundário; OS é um desfecho secundário.

O câncer colorretal (colorectal cancer, CRC) é o terceiro tipo de câncer mais comum no mundo, com aproximadamente 1,8 milhão de novos diagnósticos em 2022. É a segunda principal causa de mortes relacionadas ao câncer. No geral, o risco ao longo da vida de desenvolver CRC é de cerca de 1 em 24 para homens e 1 em 26 para mulheres. Somente nos EUA, estima-se que 154.270 pessoas serão diagnosticadas com câncer de cólon ou reto em 2025, e aproximadamente 53.000 devem morrer da doença a cada ano. Para 20% dos diagnosticados com CRC, a doença já metastatizou, ou se espalhou, tornando o tratamento mais difícil, e até 50% dos pacientes com doença localizada eventualmente desenvolvem metástases.

Estima-se que mutações em BRAF ocorram em 8-12% das pessoas com mCRC e representem um mau prognóstico para esses pacientes. A mutação BRAF V600E é a mutação BRAF mais comum e o risco de mortalidade em pacientes com CRC com a mutação BRAF V600E é mais que o dobro do observado em pacientes sem mutação conhecida. Apesar da alta necessidade não atendida em mCRC com mutação BRAF V600E, antes de 20 de dezembro de 2024 não havia terapias orientadas por biomarcadores aprovadas especificamente indicadas para pessoas com mCRC com mutação BRAF V600E previamente não tratado.

Braftovi é um inibidor de quinase de pequena molécula, administrado por via oral, que tem como alvo BRAF V600E. Demonstrou-se que a ativação inadequada de proteínas na via de sinalização MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK) ocorre em certos cânceres, incluindo CRC.