Pfizers Braftovi-Kombination verlängert Überleben in Studie bei metastasiertem Darmkrebs

Pfizer Inc. gab positive Topline-Ergebnisse zum progressionsfreien Überleben (PFS) aus Kohorte 3 bekannt, einer separaten randomisierten Kohorte der pivotalen BREAKWATER-Studie. Untersucht wurde Braftovi (encorafenib) in Kombination mit cetuximab (vermarktet als Erbitux) und Folfiri (fluorouracil, leucovorin und irinotecan) bei Patient:innen mit zuvor unbehandeltem metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) mit einer BRAF V600E-Mutation. Das Braftovi-Regime zeigte im Vergleich zu einer Behandlung mit Folfiri mit oder ohne bevacizumab eine statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserung des PFS, einem wichtigen sekundären Endpunkt, beurteilt durch eine verblindete unabhängige zentrale Bewertung (BICR).

Das Gesamtüberleben (OS), ein deskriptiver sekundärer Endpunkt, zeigte mit dem Braftovi-Regime ebenfalls eine klinisch relevante, anhaltend verlängerte Verbesserung. Der primäre Endpunkt dieser BREAKWATER-Kohorte war die objektive Ansprechrate (ORR) gemäß BICR. Positive ORR-Ergebnisse wurden erzielt und kürzlich beim 2026 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal (ASCO GI) Cancers Symposium vorgestellt.

Das Braftovi-Kombinationsregime mit cetuximab zeigte im Vergleich zu Patient:innen, die die Standardtherapie Folfiri mit oder ohne bevacizumab erhielten, eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung der bestätigten objektiven Ansprechrate (64,4% vs. 39,2%, Odds Ratio =2,76, p=0,001). Insgesamt zeigte die Phase-3-Studie BREAKWATER eine klinisch relevante und statistisch signifikante Verbesserung der bestätigten ORR im Vergleich zu Patient:innen, die eine Chemotherapie mit oder ohne bevacizumab erhielten (60,9% vs. 40,0%).

Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse war das Sicherheitsprofil von Braftovi in Kombination mit cetuximab und Folfiri mit dem bekannten Profil der einzelnen Regimekomponenten konsistent, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.

Braftovi in Kombination mit cetuximab und Folfiri ist ein Prüfregime und derzeit nicht zugelassen. Detaillierte Ergebnisse aus dieser Kohorte werden zur Präsentation auf einem bevorstehenden medizinischen Kongress eingereicht und der US Food and Drug Administration (FDA) vorgelegt, um eine potenzielle Zulassung für Braftovi in Kombination mit cetuximab und Folfiri bei Patient:innen mit BRAF V600E-mutiertem mCRC zu unterstützen.

Braftovi in Kombination mit cetuximab und mFOLFOX6 erhielt im Dezember 2024 eine beschleunigte Zulassung (accelerated approval) durch die FDA für Patient:innen mit BRAF V600E-mutiertem mCRC, basierend auf einer klinisch relevanten und statistisch signifikanten Verbesserung der bestätigten ORR bei therapienaiven Patient:innen, einem der primären Endpunkte der Studie. Die fortgesetzte Zulassung für diese Indikation ist von der Bestätigung des klinischen Nutzens abhängig. Das zugelassene Braftovi-Regime senkte im Vergleich zur Standard-Chemotherapie mit oder ohne Avastin das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod um 47% und erreichte damit den dualen primären Endpunkt der Studie. Das Regime verringerte zudem das Sterberisiko im Vergleich zur Chemotherapie mit oder ohne Avastin um 51%.

BREAKWATER ist eine randomisierte, aktiv kontrollierte, offene, multizentrische Phase-3-Studie zu Braftovi mit cetuximab, allein oder in Kombination mit Chemotherapie (mFOLFOX6 oder Folfiri), bei Teilnehmenden mit zuvor unbehandeltem BRAF V600E-mutiertem mCRC. Die Patient:innen wurden randomisiert und erhielten entweder Braftovi 300 mg oral einmal täglich in Kombination mit cetuximab (abgebrochen nach Randomisierung von 158 Patient:innen), Braftovi 300 mg oral einmal täglich in Kombination mit cetuximab und mFOLFOX6 (n=236) oder mFOLFOX6, Folfoxiri oder CAPOX, jeweils mit oder ohne bevacizumab (Kontrollarm) (n=243). Die dualen primären Endpunkte für diese Studiengruppen sind ORR und PFS, beurteilt durch BICR. OS ist ein wichtiger sekundärer Endpunkt. In Kohorte 3 wurden Patient:innen randomisiert und erhielten entweder Braftovi 300 mg oral einmal täglich in Kombination mit cetuximab und Folfiri (n=73) oder Folfiri, mit oder ohne bevacizumab (Kontrollarm) (n=74). Der primäre Endpunkt von Kohorte 3 ist die ORR gemäß BICR. PFS ist ein wichtiger sekundärer Endpunkt; OS ist ein sekundärer Endpunkt.

Das kolorektale Karzinom (CRC) ist weltweit die dritthäufigste Krebsart; 2022 wurden etwa 1,8 Millionen Neuerkrankungen diagnostiziert. Es ist die zweithäufigste Ursache krebsbedingter Todesfälle. Insgesamt liegt das Lebenszeitrisiko, an CRC zu erkranken, bei etwa 1 von 24 Männern und 1 von 26 Frauen. Allein in den USA werden für 2025 schätzungsweise 154.270 neue Diagnosen von Krebs des Kolons oder Rektums erwartet, und etwa 53.000 Menschen sollen jährlich an der Erkrankung sterben. Bei 20% der Personen, bei denen CRC diagnostiziert wird, hat die Erkrankung bereits metastasiert, also gestreut, was die Behandlung erschwert; und bei bis zu 50% der Patient:innen mit lokalisierter Erkrankung entwickeln sich im Verlauf Metastasen.

BRAF-Mutationen treten schätzungsweise bei 8–12% der Menschen mit mCRC auf und sind mit einer ungünstigen Prognose verbunden. Die BRAF V600E-Mutation ist die häufigste BRAF-Mutation, und das Mortalitätsrisiko bei CRC-Patient:innen mit BRAF V600E-Mutation ist mehr als doppelt so hoch wie bei Patient:innen ohne nachgewiesene Mutation. Trotz des hohen ungedeckten medizinischen Bedarfs bei BRAF V600E-mutiertem mCRC gab es vor dem 20. Dezember 2024 keine zugelassenen biomarkerbasierten Therapien, die spezifisch für zuvor unbehandeltes BRAF V600E-mutiertes mCRC indiziert waren.

Braftovi ist ein oral verfügbarer niedermolekularer Kinaseinhibitor, der gegen BRAF V600E gerichtet ist. Eine inadäquate Aktivierung von Proteinen im MAPK-Signalweg (RAS-RAF-MEK-ERK) wurde bei bestimmten Krebsarten, einschließlich CRC, nachgewiesen.