PfizerのBraftovi併用療法、転移性大腸がん試験で生存期間の改善を示す

Pfizer Inc.は、主要試験であるBREAKWATER試験の別個の無作為化コホートであるコホート3において、BRAF V600E変異を有する未治療の転移性大腸がん（mCRC）患者を対象に、Braftovi（encorafenib）をcetuximab（Erbituxとして販売）およびFolfiri（fluorouracil、leucovorin、irinotecan）と併用して評価した結果、無増悪生存期間（PFS）に関する良好なトップライン結果を発表した。Braftoviレジメンは、盲検下独立中央判定（BICR）により評価された主要な副次評価項目であるPFSにおいて、Folfiri（bevacizumab併用または非併用）による治療と比較して、統計学的に有意で臨床的に意義のある改善を示した。

記述的な副次評価項目である全生存期間（OS）も、Braftoviレジメンにより臨床的に意義のある延長改善を示した。BREAKWATERの本コホートにおける主要評価項目は、BICRによる奏効率（ORR）であった。ORRについても良好な結果が得られ、最近、2026年米国臨床腫瘍学会消化器がんシンポジウム（ASCO GI）で発表された。

cetuximabとのBraftovi併用レジメンは、標準治療であるFolfiri（bevacizumab併用または非併用）を受けた患者と比べ、確認奏効率において臨床的に意義があり統計学的にも有意な改善を示した（64.4% vs 39.2%、オッズ比=2.76、p=0.001）。全体として、第3相BREAKWATER試験では、bevacizumab併用または非併用の化学療法を受けた患者と比較して、確認ORRにおいて臨床的に意義があり統計学的にも有意な改善が示された（60.9% vs. 40.0%）。

PFS解析時点において、cetuximabおよびFolfiriとの併用におけるBraftoviの安全性プロファイルは、各レジメン構成要素の既知のプロファイルと一貫しており、新たな安全性シグナルは認められなかった。

cetuximabおよびFolfiriとのBraftovi併用は検討中のレジメンであり、現時点では承認されていない。本コホートの詳細結果は、今後の医学会議での発表に向けて提出される予定であり、BRAF V600E変異陽性mCRC患者におけるcetuximabおよびFolfiriとのBraftovi併用の承認可能性を支えるため、米国食品医薬品局（FDA）とも共有される。

cetuximabおよびmFOLFOX6とのBraftovi併用は、未治療患者における本試験の主要評価項目の一つである確認ORRで、臨床的に意義があり統計学的にも有意な改善を示したことに基づき、2024年12月にFDAから迅速承認を受けた。この適応に対する継続承認は、臨床的有用性の検証に依存する。承認されたBraftoviレジメンは、標準治療である化学療法（Avastin併用または非併用）と比べ、病勢進行または死亡リスクを47%低下させ、二重主要評価項目を達成した。また、化学療法（Avastin併用または非併用）と比較して死亡リスクを51%低下させた。

BREAKWATERは、未治療のBRAF V600E変異陽性mCRC参加者を対象に、Braftoviとcetuximabの併用（単独、または化学療法〔mFOLFOX6またはFolfiri〕との併用）を評価する第3相、無作為化、実薬対照、非盲検、多施設試験である。患者は、Braftovi 300 mgを1日1回経口投与しcetuximabを併用（158例の無作為化後に中止）、Braftovi 300 mgを1日1回経口投与しcetuximabおよびmFOLFOX6を併用（n=236）、またはmFOLFOX6、Folfoxiri、もしくはCAPOX（bevacizumab併用または非併用；対照群）（n=243）に無作為化された。これらの試験群における二重主要評価項目は、BICRにより評価されたORRおよびPFSである。OSは主要な副次評価項目である。コホート3では、患者はBraftovi 300 mgを1日1回経口投与しcetuximabおよびFolfiriを併用（n=73）、またはFolfiri（bevacizumab併用または非併用；対照群）（n=74）に無作為化された。コホート3の主要評価項目はBICRにより評価されたORRである。PFSは主要な副次評価項目であり、OSは副次評価項目である。

大腸がん（CRC）は世界で3番目に多いがん種であり、2022年には約180万件の新規診断があった。がん関連死亡の原因としては2番目に多い。CRCを生涯で発症するリスクは、男性で約24人に1人、女性で約26人に1人とされる。米国だけでも、2025年には結腸または直腸のがんと診断される人は推定154,270人で、毎年約53,000人が本疾患で死亡すると推定されている。CRCと診断された人のうち20%では、疾患が転移（播種）しており、治療がより困難になる。また、局所病変の患者の最大50%が最終的に転移を来す。

BRAF変異はmCRC患者の8～12%に生じると推定され、これらの患者にとって予後不良を示す。BRAF V600E変異は最も一般的なBRAF変異であり、BRAF V600E変異を有するCRC患者の死亡リスクは、既知の変異が認められない患者の2倍を超える。BRAF V600E変異陽性mCRCにおける未充足ニーズは高いものの、2024年12月20日以前は、未治療のBRAF V600E変異陽性mCRC患者に特化して適応を有するバイオマーカー主導の治療は承認されていなかった。

BraftoviはBRAF V600Eを標的とする経口の低分子キナーゼ阻害薬である。MAPKシグナル伝達経路（RAS-RAF-MEK-ERK）におけるタンパク質の不適切な活性化は、CRCを含む特定のがんで起こることが示されている。