Un vaccin personnalisé à ARNm induit des réponses durables des lymphocytes T dans le cancer du sein triple négatif

Un essai clinique exploratoire de première administration à l’humain a inclus des patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif (TNBC) à un stade précoce dans l’année suivant la fin d’une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante standard, avec ou sans radiothérapie. Toutes les participantes avaient subi une chirurgie à visée curative. L’étude, publiée dans la revue Nature, a évalué la faisabilité, la sécurité, l’immunogénicité et les résultats cliniques à long terme d’un vaccin individualisé à base d’acide ribonucléique messager (mRNA) dirigé contre des néoantigènes.

Le TNBC représente environ 10-15% de l’ensemble des cancers du sein et est associé à un risque élevé de récidive précoce. Le TNBC n’exprime ni les récepteurs aux œstrogènes, ni à la progestérone, ni le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), ce qui limite l’éligibilité aux traitements hormonaux ciblés ou aux thérapies dirigées contre HER2. Le risque de récidive culmine au cours des 3 premières années suivant le diagnostic, en particulier chez les patientes à haut risque.

Des mutations somatiques spécifiques de la tumeur ont été identifiées par séquençage de nouvelle génération de tissu tumoral réséqué et sélectionnées comme cibles vaccinales individualisées. Les vaccins personnalisés ont été fabriqués en encodant jusqu’à 20 mutations cancéreuses propres à chaque patiente dans deux molécules d’ARNm RNA-lipoplex (RNA-LPX) formulées en nanoparticules liposomales pour une administration intraveineuse. Cette conception visait à renforcer la présentation des antigènes via les voies du complexe majeur d’histocompatibilité (MHC) de classe I et de classe II afin de stimuler à la fois des réponses des lymphocytes T cytotoxiques et auxiliaires.

Les participantes ont reçu 8 doses intraveineuses sur 9 semaines, comprenant 6 administrations hebdomadaires et 2 administrations toutes les 2 semaines. Les 3 premières patientes ont fait l’objet d’une escalade de dose avant de recevoir la dose cible de 50 microgrammes. Le processus débute au moment de la chirurgie, lorsque le tissu tumoral et le tissu normal apparié sont soumis au séquençage de nouvelle génération afin d’identifier des mutations somatiques propres au cancer. Des algorithmes bioinformatiques prédisent ensuite quelles mutations sont les plus susceptibles de générer des néoantigènes pouvant être présentés sur les molécules HLA de la patiente et reconnus par les lymphocytes T.

Les 14 patientes évaluables ont toutes généré des réponses des lymphocytes T induites ou amplifiées par le vaccin contre au moins un néoantigène personnalisé. La plupart des personnes ont développé des réponses contre plusieurs mutations, et 9 patientes ont présenté des réponses des lymphocytes T ciblant 5 néoantigènes ou plus, ce qui témoigne d’une activation immunitaire large. Des réponses immunitaires de forte amplitude ont été détectées chez 86% des patientes par des tests ELISpot ex vivo mesurant l’interféron gamma, plusieurs personnes présentant 2 000 à 4 000 cellules produisant de l’interféron gamma par million de cellules mononucléées du sang périphérique.

Parmi les néoantigènes évalués, 82,9% ont déclenché des réponses immunitaires mesurables qui n’étaient pas détectables avant la vaccination. Les cibles immunogènes provenaient d’insertions, de délétions et de variants mononucléotidiques. Chez les patientes disposant d’échantillons suffisants pour des tests de stimulation in vitro, 51,8% des mutations testées ont déclenché des réponses des lymphocytes T. Parmi celles-ci, 64% étaient médiées exclusivement par des lymphocytes T positifs au cluster de différenciation 4 (CD4), 20% par des lymphocytes T cytotoxiques positifs au cluster de différenciation 8 (CD8), et 16% par des lymphocytes T CD4 et CD8.

Le marquage par multimères a confirmé une expansion rapide des lymphocytes T CD8 spécifiques de mutations pendant la vaccination. Chez certaines patientes, les cellules spécifiques de néoantigènes représentaient jusqu’à 17,5% des lymphocytes T CD8 circulants et persistaient pendant des années. Dans un cas, 10,3% des lymphocytes T CD8 circulants reconnaissaient une seule mutation à la fin du traitement.

L’instabilité génomique du TNBC signifie que les tumeurs hébergent souvent de nombreuses mutations somatiques. Certaines de ces mutations donnent naissance à des fragments protéiques anormaux présents uniquement dans les cellules cancéreuses. Comme le système immunitaire n’a pas développé de tolérance à ces séquences mutées, ces néoantigènes constituent des cibles attractives pour une immunité médiée par les lymphocytes T. L’essai n’était pas conçu pour établir un lien causal direct entre les réponses immunitaires et les résultats cliniques.

BioNTech a reçu sa deuxième désignation FDA Fast Track pour un programme de vaccin à ARNm au début de 2026. Bien que ces deux programmes, BNT113 (cancer de la tête et du cou HPV16+) et BNT111 (mélanome avancé), utilisent un ensemble fixe de néoantigènes, ces progrès posent les bases de la trajectoire de BioNTech vers l’obtention d’une autorisation réglementaire avec sa plateforme en expansion de vaccins personnalisés à ARN dirigés contre des néoantigènes.