Inibidores de PARP seguem mais fortes em tumores com mutação BRCA à medida que indicações se restringem
Os inibidores de PARP continuam mostrando maior força em tumores com alterações em BRCA1/2, enquanto o uso além desse grupo tem apresentado resultados desiguais. Em junho de 2025, a FDA restringiu a indicação de manutenção em primeira linha de Zejula no câncer de ovário apenas a tumores HRD-positivos.
Inibidores de PARP baseiam-se na ideia de explorar fragilidades na forma como as células tumorais reparam o DNA, e passaram a integrar a terapia de manutenção após quimioterapia baseada em platina no câncer de ovário. Os tumores com alterações em BRCA1/2 são aqueles em que a inibição de PARP continua sendo mais forte, e também onde o sinal clínico tem sido mais consistente. A indústria tentou avançar além desse grupo, mas, até agora, essa expansão tem sido desigual.
Entre os diferentes sistemas de reparo, as enzimas PARP estão envolvidas na correção de quebras de fita simples do DNA. O bloqueio de PARP impede o reparo dessas quebras de fita simples, o que, por sua vez, pode causar quebras de fita dupla durante a replicação do DNA. Isso normalmente é resolvido pela recombinação homóloga, uma via que depende de proteínas como BRCA1 e BRCA2. Em tumores nos quais a recombinação homóloga já está comprometida, tipicamente em doenças com mutação em BRCA1 ou BRCA2, a inibição de PARP elimina uma via de reparo remanescente, e o dano ao DNA se acumula, levando eventualmente à morte celular, fenômeno chamado de letalidade sintética.
A primeira área terapêutica em que os inibidores de PARP ganharam espaço foi o câncer de ovário, no qual rapidamente passaram a fazer parte da terapia de manutenção após quimioterapia baseada em platina. Dados iniciais com olaparib estabeleceram essa abordagem na doença avançada com mutação em BRCA. Mais tarde, a estratégia foi estendida a um grupo mais amplo de pacientes. Niraparib ajudou a consolidar o conceito de deficiência de recombinação homóloga, sugerindo que os benefícios poderiam ir além das mutações em BRCA, embora de forma menos consistente.
Os inibidores de PARP então avançaram para o tratamento do câncer de mama, com olaparib e talazoparib aprovados na doença HER2-negativa com mutação em BRCA. Mais recentemente, os inibidores de PARP também passaram a ser usados mais precocemente na trajetória terapêutica, com olaparib mostrando benefício na doença inicial de alto risco. No câncer de pâncreas, olaparib é usado como terapia de manutenção em pacientes metastáticos com mutações em BRCA cuja doença não progrediu com quimioterapia à base de platina.
Mais recentemente, o câncer de próstata tornou-se outra importante área de desenvolvimento. Nesse cenário, os inibidores de PARP são usados em pacientes com alterações em genes de reparo por recombinação homóloga, indo além de BRCA em alguns casos, embora com benefício desigual entre os genes. Ao mesmo tempo, os inibidores de PARP têm sido cada vez mais combinados com inibidores da via do receptor de andrógeno. A FDA aprovou niraparib em combinação com abiraterone e prednisone para câncer de próstata metastático resistente à castração. Abordagem semelhante foi adotada com talazoparib combinado com enzalutamide, também aprovado em doença metastática com alteração em HRR.
No câncer de ovário, a categoria de doença HRD-positiva ajudou a ampliar o uso dos inibidores de PARP para pacientes sem mutação em BRCA, mas nunca se tornou um marcador de sim ou não. As recomendações da ESMO sobre testes de HRD no câncer de ovário afirmam que os ensaios atuais são úteis para estimar a provável magnitude do benefício, ao mesmo tempo em que observam que ainda são necessários biomarcadores melhores. O mesmo documento observa que os testes existentes não têm forte valor preditivo negativo e não capturam plenamente a natureza complexa e dinâmica da HRD.
Como consequência, em junho de 2025, a FDA restringiu a indicação de primeira linha de manutenção de Zejula no câncer de ovário apenas a tumores HRD-positivos. O rótulo atualizado agora define essa população como tumores associados a mutação deletéria ou suspeita de ser deletéria em BRCA e/ou instabilidade genômica. Muitos ensaios de HRD se baseiam em cicatrizes genômicas deixadas por defeitos prévios de reparo, e não em um retrato em tempo real do que o tumor está fazendo naquele momento. Um tumor pode carregar marcas históricas de deficiência de recombinação homóloga sem mais se comportar como um tumor HRD no momento em que o tratamento é iniciado.