BRCA変異腫瘍でなお最も有効なPARP阻害薬、適応は絞り込みへ

PARP阻害薬は、腫瘍細胞のDNA修復機構の弱点を突くという考え方に基づいており、卵巣がんでは白金製剤ベースの化学療法後の維持療法の一部となった。BRCA1/2変化を有する腫瘍は、PARP阻害がなお最も強い効果を示す領域であり、臨床的シグナルも最も一貫している。業界はその集団を超えた適用拡大を試みてきたが、これまでのところ、その拡大はまだらなものにとどまっている。

さまざまな修復機構のなかで、PARP酵素はDNAの一本鎖切断の修復に関与する。PARPを阻害すると一本鎖切断の修復が妨げられ、その結果、DNA複製の過程で二本鎖切断が生じうる。これは通常、BRCA1やBRCA2のようなタンパク質に依存する相同組換えによって処理される。相同組換えがすでに障害されている腫瘍、典型的にはBRCA1またはBRCA2変異を有する疾患では、PARP阻害によって残された修復経路が取り除かれ、DNA損傷が蓄積し、最終的に細胞死に至る。これは合成致死と呼ばれる。

PARP阻害薬が最初に定着した治療領域は卵巣がんであり、そこで白金製剤ベースの化学療法後の維持療法として急速に組み込まれた。olaparibの初期データは、BRCA変異を有する進行例においてこのアプローチを確立した。その後、この戦略はより広い患者集団へと拡大された。Niraparibは相同組換え修復欠損（homologous recombination deficiency, HRD）という概念の導入に寄与し、利益がBRCA変異を超えて及ぶ可能性を示唆したが、その一貫性は低かった。

その後、PARP阻害薬は乳がん治療にも広がり、olaparibとtalazoparibがHER2陰性のBRCA変異疾患で承認された。より最近では、olaparibが高リスクの早期疾患で有益性を示したことで、PARP阻害薬は治療経路のより早い段階でも用いられるようになっている。膵がんでは、BRCA変異を有し、白金製剤化学療法で病勢進行を認めていない転移患者に対する維持療法としてolaparibが用いられている。

さらに最近では、前立腺がんがもう1つの重要な開発領域となっている。ここではPARP阻害薬は相同組換え修復遺伝子に変化を有する患者に用いられ、一部ではBRCAを超える遺伝子にも適用が広がっているが、遺伝子ごとの利益にはばらつきがある。同時に、PARP阻害薬はアンドロゲン受容体経路阻害薬との併用が増えている。FDAは、転移性去勢抵抗性前立腺がんに対して、niraparibとabirateroneおよびprednisoneの併用を承認した。同様のアプローチは、enzalutamideと併用するtalazoparibでも取られており、これもHRR変化を有する転移性疾患で承認されている。

卵巣がんでは、HRD陽性疾患というカテゴリーによって、BRCA変異を持たない患者にもPARP阻害薬への道が開かれたが、それは決して白黒を分けるマーカーにはならなかった。卵巣がんにおけるHRD検査に関するESMOの提言では、現行のアッセイは期待される利益の大きさを見積もるうえで有用である一方、より優れたバイオマーカーが依然として必要であるとも指摘している。同じ文書は、既存の検査が強い陰性的中率を欠いており、HRDの複雑かつ動的な性質を十分に捉え切れていないことも述べている。

その結果として、2025年6月、FDAはZejulaの卵巣がん一次維持療法における適応をHRD陽性腫瘍のみに絞り込んだ。更新後の添付文書では、この集団を、有害なまたは有害である可能性が疑われるBRCA変異および／またはゲノム不安定性に関連する腫瘍と定義している。多くのHRDアッセイは、腫瘍が現在何をしているかのライブなスナップショットではなく、過去の修復異常によって残されたゲノム上の傷痕に基づいている。腫瘍は相同組換え修復欠損の過去の痕跡を持っていても、治療開始時にはもはやHRD腫瘍のようには振る舞っていない可能性がある。