적응증 축소 속에서도 BRCA 변이 종양에서 가장 강력한 PARP 억제제

PARP 억제제는 종양세포의 DNA 복구 방식의 약점을 공략한다는 개념에 기반하며, 난소암에서 백금기반 화학요법 이후 유지요법의 일부가 됐다. BRCA1/2 변이가 있는 종양은 PARP 억제가 여전히 가장 강력한 효과를 보이는 영역이며, 임상적 신호도 가장 일관되게 확인된 곳이다. 업계는 이 환자군을 넘어 적용 범위를 넓히려 했지만, 지금까지 그 확장은 고르지 않았다.

여러 복구 체계 가운데 PARP 효소는 DNA 단일가닥 절단 복구에 관여한다. PARP를 차단하면 단일가닥 절단의 복구가 억제되고, 이는 다시 DNA 복제 과정에서 이중가닥 절단을 유발할 수 있다. 이는 보통 BRCA1 및 BRCA2 같은 단백질에 의존하는 경로인 상동재조합으로 처리된다. 상동재조합이 이미 손상된 종양, 일반적으로 BRCA1 또는 BRCA2 변이 질환에서는 PARP 억제가 남아 있는 복구 경로 하나를 제거하게 되며, DNA 손상이 축적돼 결국 세포사멸에 이른다. 이를 합성치사라고 한다.

PARP 억제제가 처음 자리 잡은 치료 영역은 난소암이었고, 여기서 이 약제는 백금기반 화학요법 이후 유지요법의 일부로 빠르게 편입됐다. olaparib의 초기 데이터는 BRCA 변이 진행성 질환에서 이 접근법을 확립했다. 이후 이 전략은 더 넓은 환자군으로 확대됐다. Niraparib는 상동재조합결핍 개념을 도입하는 데 기여했으며, BRCA 변이를 넘어서는 이점 가능성을 시사했지만 그 일관성은 떨어졌다.

이후 PARP 억제제는 olaparib와 talazoparib가 HER2 음성, BRCA 변이 질환에서 승인되면서 유방암 치료로 확대됐다. 보다 최근에는 olaparib가 고위험 초기 질환에서 이점을 보이면서, PARP 억제제가 치료 경로의 더 이른 단계에서도 사용되고 있다. 췌장암에서는 백금 화학요법에서 질환이 진행하지 않은 BRCA 변이 전이성 환자에서 olaparib가 유지요법으로 사용된다.

보다 최근에는 전립선암이 또 다른 중요한 개발 영역이 됐다. 여기서 PARP 억제제는 상동재조합복구 유전자 변이가 있는 환자에서 사용되며, 일부 경우에는 BRCA를 넘어 적용되지만 유전자별 이점은 고르지 않다. 동시에 PARP 억제제는 안드로겐 수용체 경로 억제제와의 병용이 점점 늘고 있다. FDA는 전이성 거세저항성 전립선암에 대해 niraparib와 abiraterone 및 prednisone 병용요법을 승인했다. talazoparib와 enzalutamide를 병용하는 유사한 접근도 취해졌으며, 역시 HRR 변이 전이성 질환에서 승인됐다.

난소암에서 HRD 양성 질환 범주는 BRCA 변이가 없는 환자에게도 PARP 억제제의 문을 여는 데 도움이 됐지만, 결코 예 또는 아니오로 나뉘는 표지자는 아니었다. 난소암 HRD 검사에 대한 ESMO 권고는 현재의 검사법이 기대 가능한 이익의 크기를 추정하는 데 유용하다고 밝히는 한편, 더 나은 바이오마커가 여전히 필요하다고 지적한다. 같은 문서는 기존 검사들이 강한 음성예측도를 갖지 못하며, HRD의 복잡하고 역동적인 본질을 충분히 포착하지 못한다고도 언급한다.

그 결과 2025년 6월, FDA는 Zejula의 1차 난소암 유지요법 적응증을 HRD 양성 종양으로만 축소했다. 개정된 라벨은 이제 해당 집단을 유해하거나 유해할 것으로 의심되는 BRCA 변이 및/또는 유전체 불안정성과 연관된 종양으로 정의한다. 많은 HRD 검사는 현재 종양이 무엇을 하고 있는지에 대한 실시간 스냅샷이 아니라, 과거 복구 결함이 남긴 유전체 흉터에 기반한다. 종양은 상동재조합결핍의 과거 흔적을 지니고 있으면서도, 치료 시작 시점에는 더 이상 HRD 종양처럼 행동하지 않을 수 있다.