Les inhibiteurs de PARP restent les plus efficaces dans les tumeurs mutées BRCA à mesure que les indications se resserrent

Les inhibiteurs de PARP reposent sur l’idée d’exploiter les faiblesses des cellules tumorales dans la réparation de l’ADN, et ils se sont imposés comme traitement d’entretien après une chimiothérapie à base de platine dans le cancer de l’ovaire. Les tumeurs présentant des altérations de BRCA1/2 sont celles dans lesquelles l’inhibition de PARP reste la plus performante, et aussi celles où le signal clinique a été le plus constant. L’industrie a tenté d’élargir leur usage au-delà de ce groupe, mais jusqu’à présent, cette expansion est restée inégale.

Parmi les différents systèmes de réparation, les enzymes PARP interviennent dans la réparation des cassures simple brin de l’ADN. Le blocage de PARP empêche la réparation de ces cassures simple brin, ce qui peut à son tour provoquer des cassures double brin lors de la réplication de l’ADN. Ce processus est habituellement pris en charge par la recombinaison homologue, une voie qui dépend de protéines comme BRCA1 et BRCA2. Dans les tumeurs où la recombinaison homologue est déjà altérée, typiquement dans les maladies avec mutation de BRCA1 ou BRCA2, l’inhibition de PARP supprime une voie de réparation résiduelle, et les dommages à l’ADN s’accumulent, conduisant finalement à la mort cellulaire, un phénomène appelé létalité synthétique.

Le premier domaine thérapeutique où les inhibiteurs de PARP se sont imposés a été le cancer de l’ovaire, où ils sont rapidement devenus partie intégrante du traitement d’entretien après une chimiothérapie à base de platine. Les premières données avec olaparib ont établi cette approche dans les formes avancées avec mutation de BRCA. La stratégie a ensuite été étendue à un groupe plus large de patientes. Niraparib a contribué à faire émerger le concept de déficit de recombinaison homologue, suggérant que les bénéfices pourraient aller au-delà des mutations de BRCA, bien que de façon moins constante.

Les inhibiteurs de PARP ont ensuite gagné les traitements du cancer du sein, avec l’approbation d’olaparib et de talazoparib dans les maladies HER2-négatives avec mutation de BRCA. Plus récemment, les inhibiteurs de PARP ont aussi été utilisés plus tôt dans le parcours thérapeutique, olaparib ayant montré un bénéfice dans les formes précoces à haut risque. Dans le cancer du pancréas, olaparib est utilisé comme traitement d’entretien chez des patients métastatiques porteurs de mutations de BRCA dont la maladie n’a pas progressé sous chimiothérapie à base de platine.

Plus récemment, le cancer de la prostate est devenu un autre domaine majeur de développement. Dans ce contexte, les inhibiteurs de PARP sont utilisés chez des patients présentant des altérations de gènes de réparation par recombinaison homologue, au-delà de BRCA dans certains cas, bien que le bénéfice soit inégal selon les gènes. Parallèlement, les inhibiteurs de PARP sont de plus en plus associés à des inhibiteurs de la voie du récepteur aux androgènes. La FDA a approuvé niraparib en association avec abiraterone et prednisone dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Une approche similaire a été adoptée avec talazoparib associé à enzalutamide, également approuvé dans les maladies métastatiques avec altérations de la HRR.

Dans le cancer de l’ovaire, la catégorie des maladies HRD-positives a contribué à ouvrir l’accès aux inhibiteurs de PARP à des patientes sans mutation de BRCA, mais elle n’est jamais devenue un marqueur binaire. Les recommandations de l’ESMO sur le test HRD dans le cancer de l’ovaire indiquent que les tests actuels sont utiles pour estimer l’ampleur probable du bénéfice, tout en soulignant que de meilleurs biomarqueurs restent nécessaires. Le même document note que les tests existants ont une faible valeur prédictive négative et ne capturent pas pleinement la nature complexe et dynamique de la HRD.

En conséquence, en juin 2025, la FDA a restreint l’indication de Zejula en entretien de première ligne dans le cancer de l’ovaire aux seules tumeurs HRD-positives. La mise à jour du libellé définit désormais cette population comme les tumeurs associées à une mutation BRCA délétère ou suspectée délétère et/ou à une instabilité génomique. De nombreux tests HRD reposent sur des cicatrices génomiques laissées par des défauts de réparation passés, et non sur une photographie en temps réel de ce que fait actuellement la tumeur. Une tumeur peut porter les marques historiques d’un déficit de recombinaison homologue sans se comporter encore comme une tumeur HRD au moment de l’instauration du traitement.