蛋白酶体抑制剂在骨髓瘤CAR T细胞治疗失败后恢复BCMA表达
临床前与早期临床数据表明，蛋白酶体抑制剂 carfilzomib 可在靶向BCMA的CAR T细胞治疗失败后阻止BCMA快速降解，并促使骨髓瘤细胞重新表达BCMA。在一项小型研究中，10例复发/难治性多发性骨髓瘤患者均出现BCMA表面表达升高，其中6例在仍保留功能性CAR T细胞的情况下获得了再次临床缓解。
蛋白酶体抑制剂 carfilzomib (Kyprolis) 在临床前模型中可阻止B细胞成熟抗原（BCMA）从浆细胞表面快速降解；在一小队列患者中亦与BCMA再表达及抗肿瘤活性恢复相关。这些患者此前接受过靶向BCMA的嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗但治疗失败。相关研究发表于《Blood》。
在复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）中，BCMA表达缺失已成为靶向BCMA的CAR T细胞治疗耐药的一个具有临床意义的机制。新的转化研究与早期临床数据提示，通过药物抑制泛素-蛋白酶体系统可能逆转这一过程，并在部分患者中恢复对既往CAR T细胞治疗的反应。
德国慕尼黑工业大学（TUM）的研究人员探究了BCMA表面丢失的分子基础。通过体外与体内模型，他们鉴定出泛素-蛋白酶体系统是BCMA降解的调控因子，并证明BCMA可被迅速泛素化并被导向蛋白酶体降解，从而导致细胞表面表达降低。重要的是，这一过程似乎也影响膜蛋白，使泛素-蛋白酶体系统的功能范围从细胞内蛋白周转扩展至更广领域。
BCMA是多发性骨髓瘤已验证的治疗靶点，也是已获批CAR T细胞产品 idecabtagene vicleucel (Abecma) 与 ciltacabtagene autoleucel (Carvykti) 的靶标。尽管即便在既往接受多线治疗的人群中也可获得较高的初始缓解率，但多数患者最终仍会出现疾病进展。耐药机制包括通过BCMA下调或缺失实现的抗原逃逸。
在实验室模型中，使用已获批用于R/R MM的不可逆蛋白酶体抑制剂 carfilzomib 进行药物抑制，可阻止BCMA降解并恢复其表面表达。在体外共培养体系中，carfilzomib 提升BCMA水平，使2种不同骨髓瘤细胞系对CAR T细胞的易感性分别增加28%和26%。在小鼠异种移植模型中，蛋白酶体抑制增强了靶向BCMA的CAR T细胞活性，但似乎不影响T细胞的存活、活性或耗竭。
值得注意的是，在实验室模型中使用 carfilzomib 后，同样被认为是R/R MM中CAR T细胞潜在靶点的 GPRC5D 和 SLAMF7 蛋白表达并未升高。
随后，研究者在10例R/R MM患者中评估了该策略。这些患者既往接受过靶向BCMA的CAR T细胞治疗并出现疾病进展，其中2例为CAR T原发难治，8例为后续复发。所有患者均为三大类药物难治，并且既往均接受过蛋白酶体抑制剂（PI） bortezomib (Velcade) 以及 carfilzomib。
这10例患者接受了说明书适应证范围内（on-label）的 carfilzomib 方案治疗：第1天和第2天起始剂量为20 mg/m2；如耐受，第8天和第9天以及第15天和第16天递增至56 mg/m2。作者称，治疗后所有10例患者的恶性浆细胞BCMA表面表达均增加。
10例患者中有6例观察到临床反应——具体为在给予 carfilzomib 时仍可检测到具有功能的CAR T细胞持续存在的患者。在这些个体中，BCMA表达的再出现似乎使CAR T细胞介导的细胞毒作用重新得以发挥。一名CAR T细胞治疗原发难治且在桥接治疗期间疾病快速进展的患者获得了快速的非常好的部分缓解。残余CAR T细胞不足的患者未获得新的临床获益，强调该策略依赖于CAR T细胞的持续存在。