AI驱动的生物标志物可在肿瘤形成前识别肝癌高风险人群

日本RIKEN Center for Integrative Medical Sciences的研究人员公布了一种用于预测肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的新型工具。HCC是致死率最高的肝癌亚型。该研究近日发表于《Proceedings of the National Academy of Sciences》，阐明了MYCN蛋白在推动肝肿瘤发生中的关键作用，并介绍了一种创新的机器学习算法：它可在恶性肿瘤尚未显现之前，通过解析肝脏内促肿瘤微环境来预测癌症风险。

肝癌仍是全球严峻的公共卫生挑战。由于其进展隐匿、早期常无症状，加之复发率高达70%至80%，每年夺走超过800,000条生命。现有诊断模式往往难以实现早期发现，因此亟需能够在肿瘤形成之前识别癌症发生高风险患者的生物标志物。

为弥补这一空白，研究团队将焦点放在MYCN基因上。MYCN属于MYC家族原癌基因成员，已知与多种癌症相关，但其在肝脏病理生理过程中的作用尚未被充分理解。为系统评估MYCN在肝肿瘤发生中的作用，研究人员采用了复杂的基因工程策略：通过水动力尾静脉注射（hydrodynamic tail vein injection）将MYCN转座子直接整合进小鼠肝细胞基因组，从而构建在肝组织中强制过表达MYCN的小鼠模型。

值得注意的是，当MYCN与组成型活化（constitutively active）的AKT——一种常与细胞生长与存活相关的激酶——共同表达时，高达72%的基因改造小鼠在50天内发生肝肿瘤，且重现了人类HCC的多种组织病理学与分子特征。对照组仅表达其中任一基因均未形成肿瘤，凸显MYCN与AKT活化协同驱动的致癌潜能。

研究团队进一步利用了**空间转录组学（spatial transcriptomics）**这一前沿技术，可在组织切片的组织学结构框架内描绘基因表达分布。该方法使研究者以前所未有的分辨率理解肿瘤演进过程中基因激活变化发生的时间与空间位置。将该技术应用于小鼠代谢功能障碍相关肝癌模型后，研究人员追踪了与MYCN水平升高相关的基因表达在时间与空间上的变化，即使这些区域位于无肿瘤的肝组织中亦可观察到。

空间转录组学分析在MYCN高表达的非肿瘤肝组织中鉴定出一个独特的差异表达基因簇，共包含167个基因，研究者将其命名为“MYCN生态位（MYCN niche）”。该微环境似乎可预先“准备”肝细胞及周边细胞走向恶性转化，作为肿瘤启动的许可区域。这一基因特征所揭示的深刻生物学信息强调了癌症发生前的肿瘤前（pre-tumoral）改变，为在疾病进展之前实施拦截提供了新的可能。

基于上述发现，团队开发了一个以空间转录组数据训练的复杂机器学习模型。该算法通过分析这一肿瘤前环境特有的基因表达模式来量化MYCN生态位的存在。值得关注的是，该模型在区分MYCN生态位阳性区域方面达到93%的准确率，可有效作为预测肝癌风险的计算生物标志物。

研究团队将MYCN生态位评分应用于人类HCC数据集。结果显示，非肿瘤肝组织中MYCN生态位评分较高的患者，肿瘤复发率更高、总体结局更差，提示该生物标志物具有预后评估潜力。值得注意的是，当评分基于非癌组织时，这种相关性更为显著，进一步强化了这样一种观点：在显性癌症出现之前，肿瘤微环境对于决定患者预后具有关键意义。

本研究将前沿空间转录组学与人工智能相结合，揭示了促使癌症启动的临床前生物学状态，代表着研究范式的转变。MYCN生态位评分体现了一类新的空间生物标志物：它不再局限于传统诊断标志物，而是通过审视促成疾病出现的微环境语境来进行判断。研究团队希望进一步深入探究MYCN生态位背后的生物学机制。