铁死亡与铜死亡：癌症治疗新靶点
多项研究聚焦铁死亡和铜死亡在癌症治疗中的作用：DDR1/VEGFR2抑制剂逆转胃癌化疗耐药，GSH响应性纳米颗粒增强肝癌免疫治疗，营养限制增强索拉非尼诱导的铁死亡。
一系列涵盖胃癌、肝细胞癌和免疫检查点治疗的新研究显示，铁死亡及其相关细胞死亡通路铜死亡正成为癌症治疗的关键靶点。
在胃癌中，一种名为K-13的新型DDR1/VEGFR2抑制剂被发现与多西他赛协同作用，可逆转化疗耐药并诱导铁死亡。该联合疗法在细胞系、患者来源类器官、多西他赛耐药类器官、皮下异种移植瘤和患者来源异种移植模型中均表现出抗肿瘤效果。机制上，K-13与多西他赛协同抑制核糖核苷酸还原酶M2（RRM2），阻断AKT/mTOR通路，并诱导铁死亡，表现为线粒体改变、脂质活性氧、丙二醛积累和铁过载。该策略正在一项正在进行的Ib/II期临床试验中评估，已观察到两例部分缓解。来自其他癌症的新兴临床数据支持DDR1抑制剂联合化疗的方案，包括胰腺癌84%的疾病控制率和三阴性乳腺癌41%的缓解率。
在肝细胞癌（HCC）中，研究人员设计了**铜复合物纳米颗粒（NPCu）和携带PI3K-AKT-mTOR抑制剂Alpelisib（NPALP）**的纳米颗粒。NPCu可触发线粒体功能障碍并促进脂酰化二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶（DLAT）聚集，而NPALP通过抑制PI3K-AKT-mTOR通路诱导细胞凋亡。在小鼠模型中，该组合激活了抗肿瘤免疫，当与抗PD-1抗体联用时，显著抑制肿瘤进展，增强CD8+ T细胞肿瘤浸润，同时减少抑制性M2巨噬细胞和调节性T细胞。
另一项针对HCC的研究发现，营养限制或间歇性禁食通过在体内和体外升高ROS和MDA水平、促进脂质过氧化、增加细胞内Fe2+积累，增强了索拉非尼诱导的细胞死亡。该联合方案显著下调了包括NRF2、GPX4和HO-1在内的关键铁死亡相关蛋白，而补充谷胱甘肽可逆转这一效应。作者认为，营养限制通过NRF2/HO-1/GPX4通路增强索拉非尼诱导的铁死亡。目前有超过10项临床试验正在评估模拟禁食饮食联合多种抗癌药物的疗效。
另一项独立研究将TMEM87a确定为铁死亡耐药的介质，建立了与高尔基体pH稳态的机制联系，并探讨了其与免疫检查点治疗的相关性。