페롭토시스와 큐프롭토시스, 새로운 연구에서 주요 암 치료 표적으로 부상

페롭토시스(ferroptosis)와 관련 세포 사멸 경로인 큐프롭토시스(cuproptosis)가 위암, 간세포암, 면역관문 치료를 다루는 일련의 새로운 연구들에서 주요 암 치료 표적으로 떠오르고 있다.

위암에서 K-13이라는 새로운 DDR1/VEGFR2 억제제가 docetaxel과 상승 작용하여 화학요법 내성을 역전시키고 페롭토시스를 유도하는 것으로 나타났다. 이 병용 요법은 세포주, 환자 유래 오가노이드, docetaxel 내성 오가노이드, 피하 이종이식 모델 및 환자 유래 이종이식 모델에서 항종양 효과를 입증했다. 기전적으로 K-13은 docetaxel과 상승 작용하여 리보뉴클레오타이드 환원효소 M2(RRM2)를 억제하고 AKT/mTOR 경로를 차단하며 페롭토시스를 유도했으며, 이는 미토콘드리아 변화, 지질 활성산소, 말론디알데히드 축적 및 철 과부하로 입증되었다. 이 전략은 현재 진행 중인 1b/2상 임상시험에서 평가되고 있으며, 이미 2건의 부분 관해가 관찰되었다. 다른 암종에서도 새로운 임상 데이터가 DDR1 억제제-화학요법 병용을 뒷받침하고 있으며, 췌장암에서 84%의 질병 조절률, 삼중 음성 유방암에서 41%의 반응률이 보고되었다.

간세포암(HCC)에서 연구자들은 **구리 복합체 나노입자(NPCu)**와 PI3K-AKT-mTOR 억제제 **Alpelisib(NPALP)**을 탑재한 나노입자를 설계했다. NPCu는 미토콘드리아 기능 장애를 유발하고 리포일화된 디하이드로리포아미드 S-아세틸트랜스퍼라제(DLAT)의 응집을 촉진하며, NPALP는 PI3K-AKT-mTOR 경로를 억제하여 세포 사멸을 유도한다. 마우스 모델에서 이 병용 요법은 항종양 면역을 활성화했으며, 항PD-1 항체와 병용했을 때 종양 진행을 유의미하게 억제하고 CD8+ T 세포의 종양 침윤을 증가시키는 동시에 억제성 M2 대식세포와 조절 T 세포를 감소시켰다.

HCC에 대한 또 다른 연구에서는 영양 제한 또는 간헐적 단식이 ROS와 MDA 수치를 높이고 지질 과산화를 촉진하며 세포 내 Fe2+ 축적을 증가시켜 생체 내(in vivo) 및 시험관 내(in vitro) 모두에서 Sorafenib 유도 세포 사멸을 강화하는 것으로 나타났다. NRF2, GPX4, HO-1을 포함한 주요 페롭토시스 관련 단백질은 병용 요법에 의해 유의미하게 하향 조절되었으며, 글루타티온 보충은 이러한 효과를 역전시켰다. 저자들은 영양 제한이 NRF2/HO-1/GPX4 경로를 통해 Sorafenib 유도 페롭토시스를 강화한다고 결론지었다. 현재 10개 이상의 임상시험이 단식 모방 식이와 다양한 항암제 병용을 평가하고 있다.

또 다른 연구에서는 TMEM87a를 페롭토시스 내성의 매개체로 규명하고, 골지체 pH 항상성과의 기전적 연관성을 확립했으며 면역관문 치료와의 관련성을 탐구했다.