Ferroptose und Cuproptose rücken in neuen Studien als Schlüsselziele der Krebstherapie in den Fokus
Studien heben Ferroptose und Cuproptose in der Krebstherapie hervor: Ein DDR1/VEGFR2-Inhibitor überwindet die Chemoresistenz bei Magenkrebs, GSH-responsive Nanopartikel verbessern die HCC-Immuntherapie, und Nährstoffrestriktion verstärkt die Sorafenib-induzierte Ferroptose.
Ferroptose und der verwandte Zelltodweg Cuproptose entwickeln sich einer Reihe neuer Studien zufolge zu Schlüsselzielen der Krebstherapie, die Magenkrebs, hepatozelluläres Karzinom und Immun-Checkpoint-Behandlung abdecken.
Bei Magenkrebs zeigte sich, dass ein neuartiger DDR1/VEGFR2-Inhibitor namens K-13 mit Docetaxel synergiert, die Chemoresistenz umkehrt und Ferroptose induziert. Die Kombination zeigte antitumorale Wirkungen in Zelllinien, patientenabgeleiteten Organoiden, Docetaxel-resistenten Organoiden, subkutanen Xenografts und patientenabgeleiteten Xenograft-Modellen. Mechanistisch gesehen synergierte K-13 mit Docetaxel, um die Ribonukleotid-Reduktase M2 (RRM2) zu hemmen, den AKT/mTOR-Signalweg zu blockieren und Ferroptose zu induzieren, erkennbar an mitochondrialen Veränderungen, Lipid-ROS, Malondialdehyd-Akkumulation und Eisenüberladung. Die Strategie wird derzeit in einer laufenden klinischen Phase-Ib/II-Studie evaluiert, in der bereits zwei partielle Remissionen beobachtet wurden. Zunehmende klinische Daten aus anderen Krebsarten unterstützen die Kombination aus DDR1-Inhibitor und Chemotherapie, einschließlich einer Krankheitskontrollrate von 84 % bei Pankreaskarzinom und einer Ansprechrate von 41 % bei dreifach-negativem Brustkrebs.
Beim hepatozellulären Karzinom (HCC) entwickelten die Forscher Kupferkomplex-Nanopartikel (NPCu) sowie Nanopartikel, die den PI3K-AKT-mTOR-Inhibitor Alpelisib (NPALP) tragen. NPCu löst mitochondriale Dysfunktion aus und fördert die Aggregation der lipoylierten Dihydrolipoamid-S-Acetyltransferase (DLAT), während NPALP durch Hemmung des PI3K-AKT-mTOR-Signalwegs Apoptose induziert. In Mausmodellen aktivierte die Kombination die Antitumor-Immunität und hemmte – in Kombination mit einem Anti-PD-1-Antikörper – die Tumorprogression signifikant, erhöhte die Tumorinfiltration von CD8+-T-Zellen und reduzierte suppressive M2-Makrophagen und regulatorische T-Zellen.
Eine weitere Studie zum HCC ergab, dass Nährstoffrestriktion oder intermittierendes Fasten den Sorafenib-induzierten Zelltod sowohl in vivo als auch in vitro verstärkte, indem sie die ROS- und MDA-Spiegel erhöhte, die Lipidperoxidation förderte und die intrazelluläre Fe2+-Akkumulation steigerte. Schlüsselproteine der Ferroptose, darunter NRF2, GPX4 und HO-1, wurden durch die Kombination signifikant herunterreguliert, und eine Glutathion-Supplementierung kehrte diesen Effekt um. Die Autoren schlussfolgerten, dass Nährstoffrestriktion die Sorafenib-induzierte Ferroptose über den NRF2/HO-1/GPX4-Signalweg potenziert. Mehr als 10 klinische Studien evaluieren derzeit Fasten-mimikrierende Diäten in Kombination mit verschiedenen Krebsmedikamenten.
Eine separate Studie identifiziert TMEM87a als Mediator der Ferroptose-Resistenz, stellt eine mechanistische Verbindung zur Golgi-pH-Homöostase her und untersucht deren Relevanz für die Immun-Checkpoint-Therapie.