双重细胞死亡机制提升PD-L1检查点治疗疗效
研究人员开发出一种纳米平台，可同时诱导铜死亡与二硫键死亡，从而上调PD-L1表达并使肿瘤对免疫检查点阻断治疗更敏感。该策略有望解决PD-L1低表达恶性肿瘤对抗PD-L1治疗的耐药问题。
一种旨在同时触发两种不同细胞死亡形式的新型纳米平台，已显示可增强PD-L1低表达癌症中抗PD-L1检查点治疗的效果。该“铜死亡与二硫键死亡协同递送靶向（Cadict）”纳米药物利用铜-硫配位化学，同时递送铜离子与胱氨酸（cystine），并整合葡萄糖氧化酶，以营造执行二硫键死亡所必需的条件。
这种双重细胞毒性机制可触发类似免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death）的表型，并激活整合应激反应（integrated stress response），通过Eif5b依赖性翻译促进PD-L1上调。由氧化还原驱动的细胞毒性与免疫调控之间的协同作用增强了抗PD-L1疗效，带来显著的肿瘤消退以及持久的免疫记忆。
免疫检查点阻断治疗通过解除宿主免疫反应以清除肿瘤，已彻底改变了癌症治疗格局。该机制的核心在于程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及其配体PD-L1之间的共抑制相互作用：这种相互作用抑制细胞毒性T淋巴细胞的活性，导致其耗竭与凋亡，从而使肿瘤实现免疫逃逸。已有超过1000项临床研究证实PD-1/PD-L1抑制剂的治疗有效性，并在多种晚期恶性肿瘤中获批应用，如黑色素瘤、非小细胞肺癌，以及微卫星不稳定高（microsatellite instable-high）或错配修复缺陷（mismatch repair-deficient）的结直肠癌。
尽管PD-L1阻断药物如atezolizumab和avelumab已表现出显著的临床疗效，但仍有相当比例的PD-L1低表达患者无法从这些治疗中获得临床获益。新近证据提示，PD-L1上调不仅可能提高对化疗的应答，还可增强对PD-L1的靶向降解，意味着提升PD-L1表达或可拓宽免疫检查点阻断治疗的治疗窗口。
铜可上调PD-L1表达，从而促进肿瘤免疫逃逸。基于铜死亡（cuproptosis）的纳米药物已被证明可提高肿瘤PD-L1水平，并与抗PD-L1治疗产生协同作用以增强抗肿瘤反应。一种铜依赖性的受调控细胞死亡形式既可促进免疫原性细胞死亡，又可重塑免疫抑制性的肿瘤微环境，从而提升免疫检查点阻断疗效。然而，对单一模式细胞死亡的固有或获得性耐受常常削弱治疗获益。
二硫键死亡（disulfidptosis）是近期被界定的一种程序性细胞死亡形式，由葡萄糖匮乏条件下的二硫化物应激与NADPH耗竭所触发。其过程表现为肌动蛋白细胞骨架蛋白中二硫键异常累积，导致结构崩塌并引发细胞死亡。尽管新兴证据提示二硫键死亡及其相关基因可调控免疫功能，但其在塑造肿瘤微环境中的作用，以及与其他细胞死亡通路联合产生治疗协同的潜力，仍缺乏深入认识。
Cadict纳米平台是首个被开发用于同时诱导铜死亡与二硫键死亡的合成化合物。该表皮生长因子受体靶向纳米平台旨在协同诱导这两种细胞死亡机制，从而协同增强肿瘤细胞毒性，并使癌症对抗PD-L1治疗更为敏感。由此产生的协同效应为通过靶向性肿瘤增敏克服免疫检查点阻断耐药提供了新的范式。