Ferroptose e Cuproptose Emergem como Alvos-Chave na Terapia do Câncer em Novos Estudos
Estudos destacam a ferroptose e a cuproptose na terapia do câncer: um inibidor de DDR1/VEGFR2 reverte a quimiorresistência no câncer gástrico, nanopartículas responsivas a GSH potencializam a imunoterapia do carcinoma hepatocelular, e a restrição de nutrientes aumenta a ferroptose induzida por Sorafenib.
Ferroptose e cuproptose, via relacionada de morte celular, estão emergindo como alvos-chave na terapia do câncer, de acordo com um conjunto de novos estudos que abrangem câncer gástrico, carcinoma hepatocelular e tratamento com inibidores de ponto de controle imunológico.
No câncer gástrico, verificou-se que um novo inibidor de DDR1/VEGFR2, o K-13, apresenta sinergia com o docetaxel, revertendo a quimiorresistência e induzindo ferroptose. A combinação demonstrou efeitos antitumorais em linhagens celulares, organoides derivados de pacientes, organoides resistentes a docetaxel, xenoenxertos subcutâneos e modelos de xenoenxerto derivados de pacientes. Mecanicamente, o K-13 agiu em sinergia com o docetaxel para inibir a Ribonucleotídeo Redutase M2 (RRM2), bloquear a via AKT/mTOR e induzir ferroptose, evidenciada por alterações mitocondriais, espécies reativas de oxigênio lipídicas, acúmulo de malondialdeído e sobrecarga de ferro. A estratégia está sendo avaliada em um ensaio clínico de fase Ib/II em andamento, no qual duas respostas parciais já foram observadas. Dados clínicos emergentes de outros cânceres apoiam a combinação de inibidor de DDR1 com quimioterapia, incluindo uma taxa de controle de doença de 84% no câncer de pâncreas e uma taxa de resposta de 41% no câncer de mama triplo-negativo.
No carcinoma hepatocelular (CHC), os pesquisadores desenvolveram nanopartículas de complexo de cobre (NPCu) e nanopartículas contendo o inibidor de PI3K-AKT-mTOR Alpelisib (NPALP). As NPCu desencadeiam disfunção mitocondrial e promovem a agregação da dihidrolipoamida S-acetiltransferase (DLAT) lipoilada, enquanto as NPALP induzem apoptose ao inibir a via PI3K-AKT-mTOR. Em modelos de camundongos, a combinação ativou a imunidade antitumoral e, quando combinada com um anticorpo anti-PD-1, inibiu significativamente a progressão tumoral e aumentou a infiltração tumoral de linfócitos T CD8+, ao mesmo tempo que reduziu macrófagos M2 supressores e células T reguladoras.
Outro estudo em CHC constatou que a restrição de nutrientes ou o jejum intermitente aumentou a morte celular induzida por Sorafenib, tanto in vivo quanto in vitro, elevando os níveis de ROS e MDA, promovendo a peroxidação lipídica e aumentando o acúmulo intracelular de Fe2+. Proteínas-chave associadas à ferroptose, incluindo NRF2, GPX4 e HO-1, foram significativamente reguladas negativamente pela combinação, e a suplementação de glutationa reverteu esse efeito. Os autores concluíram que a restrição de nutrientes potencializa a ferroptose induzida por Sorafenib por meio da via NRF2/HO-1/GPX4. Mais de 10 ensaios clínicos estão avaliando atualmente dietas que mimetizam o jejum em combinação com vários medicamentos anticancerígenos.
Um estudo separado identifica a TMEM87a como mediadora da resistência à ferroptose, estabelecendo uma ligação mecanicista com a homeostase do pH do Golgi e explorando sua relevância para a terapia de ponto de controle imunológico.