フェロトーシスとクオプロトーシス、がん治療の主要標的に浮上
研究により、がん治療におけるフェロトーシスとクオプロトーシスの重要性が浮き彫りに：DDR1/VEGFR2阻害薬は胃がんの化学療法耐性を克服し、GSH応答性ナノ粒子は肝細胞がんの免疫療法を増強し、栄養制限はソラフェニブ誘導性フェロトーシスを促進する。
胃がん、肝細胞がん、免疫チェックポイント治療を対象とする一連の新たな研究によると、フェロトーシスと、それに関連する細胞死経路であるクオプロトーシスは、がん治療における重要な標的として浮上している。
胃がんにおいては、新規のDDR1/VEGFR2阻害薬であるK-13がドセタキセルと相乗効果を示し、化学療法耐性を克服してフェロトーシスを誘導することが見いだされた。この併用療法は、細胞株、患者由来オルガノイド、ドセタキセル耐性オルガノイド、皮下異種移植モデル、および患者由来異種移植モデルにおいて抗腫瘍効果を示した。機序としては、K-13とドセタキセルの併用がリボヌクレオチド還元酵素M2（RRM2）を阻害し、AKT/mTOR経路を遮断してフェロトーシスを誘導する。これは、ミトコンドリアの変化、脂質活性酸素種、マロンジアルデヒドの蓄積、鉄過剰によって裏付けられた。この戦略は現在進行中の第Ib/II相臨床試験で評価されており、すでに部分奏効が2例観察されている。他のがん種からの新たな臨床データは、DDR1阻害薬と化学療法の併用を支持しており、膵臓がんでは84%の病勢コントロール率、トリプルネガティブ乳がんでは41%の奏効率が報告されている。
肝細胞がん（HCC）では、研究者らは**銅錯体ナノ粒子（NPCu）と、PI3K-AKT-mTOR阻害薬Alpelisib（NPALP）**を搭載したナノ粒子を設計した。NPCuはミトコンドリア機能障害を引き起こし、リポイル化ジヒドロリポアミドS-アセチルトランスフェラーゼ（DLAT）の凝集を促進する。一方、NPALPはPI3K-AKT-mTOR経路を阻害してアポトーシスを誘導する。マウスモデルでは、この併用療法は抗腫瘍免疫を活性化し、抗PD-1抗体と併用すると、腫瘍の進行を有意に抑制し、CD8+ T細胞の腫瘍浸潤を増強するとともに、抑制性のM2マクロファージと制御性T細胞を減少させた。
HCCに関する別の研究では、栄養制限または間欠的断食が、ROSおよびMDAレベルを上昇させ、脂質過酸化を促進し、細胞内Fe2+蓄積を増加させることにより、in vivoおよびin vitroの両方でソラフェニブ誘導性細胞死を増強することが判明した。NRF2、GPX4、HO-1などの主要なフェロトーシス関連タンパク質は、併用により有意に下方制御され、グルタチオン補充によりこの効果は逆転した。著者らは、栄養制限がNRF2/HO-1/GPX4経路を介してソラフェニブ誘導性フェロトーシスを増強すると結論付けた。現在、10以上の臨床試験が、絶食模倣食と各種抗がん薬の併用を評価している。
別の研究では、TMEM87aがフェロトーシス耐性のメディエーターとして同定され、ゴルジ体のpH恒常性との機構的な関連が確立され、免疫チェックポイント治療との関連性が探求されている。