La ferroptosis y la cuproptosis emergen como dianas clave en la terapia del cáncer en nuevos estudios
Estudios destacan la ferroptosis y la cuproptosis en la terapia del cáncer: un inhibidor de DDR1/VEGFR2 revierte la quimiorresistencia del cáncer gástrico, las nanopartículas sensibles a GSH mejoran la inmunoterapia del HCC y la restricción de nutrientes potencia la ferroptosis inducida por sorafenib.
La ferroptosis y la cuproptosis, una vía de muerte celular relacionada, están emergiendo como dianas clave en la terapia del cáncer, según un conjunto de nuevos estudios sobre cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular y tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario.
En el cáncer gástrico, se observó que un nuevo inhibidor de DDR1/VEGFR2, denominado K-13, actúa en sinergia con docetaxel, revirtiendo la quimiorresistencia e induciendo ferroptosis. La combinación demostró efectos antitumorales en líneas celulares, organoides derivados de pacientes, organoides resistentes a docetaxel, xenoinjertos subcutáneos y modelos de xenoinjertos derivados de pacientes. Mecánicamente, K-13 actuó en sinergia con docetaxel para inhibir la ribonucleótido reductasa M2 (RRM2), bloquear la vía AKT/mTOR e inducir ferroptosis, como lo evidencian las alteraciones mitocondriales, las especies reactivas de oxígeno lipídicas, la acumulación de malondialdehído y la sobrecarga de hierro. Esta estrategia se está evaluando en un ensayo clínico de fase Ib/II en curso, en el que ya se han observado dos respuestas parciales. Los datos clínicos emergentes de otros cánceres respaldan la combinación de inhibidor de DDR1 y quimioterapia, incluida una tasa de control de la enfermedad del 84% en cáncer de páncreas y una tasa de respuesta del 41% en cáncer de mama triple negativo.
En el carcinoma hepatocelular (HCC), los investigadores diseñaron nanopartículas de complejos de cobre (NPCu) y nanopartículas que transportan el inhibidor de PI3K-AKT-mTOR Alpelisib (NPALP). Las NPCu desencadenan disfunción mitocondrial y promueven la agregación de la dihidrolipoamida S-acetiltransferasa lipoilada (DLAT), mientras que las NPALP inducen apoptosis al inhibir la vía PI3K-AKT-mTOR. En modelos de ratón, la combinación activó la inmunidad antitumoral y, cuando se combinó con un anticuerpo anti-PD-1, inhibió significativamente la progresión tumoral y aumentó la infiltración tumoral de linfocitos T CD8+, al tiempo que redujo los macrófagos M2 supresores y los linfocitos T reguladores.
Otro estudio en el HCC halló que la restricción de nutrientes o el ayuno intermitente potenciaba la muerte celular inducida por sorafenib tanto in vivo como in vitro, al elevar los niveles de ROS y MDA, promover la peroxidación lipídica y aumentar la acumulación intracelular de Fe2+. Las proteínas clave asociadas con la ferroptosis, incluidas NRF2, GPX4 y HO-1, disminuyeron significativamente con la combinación, y la suplementación con glutatión revirtió este efecto. Los autores concluyeron que la restricción de nutrientes potencia la ferroptosis inducida por sorafenib a través de la vía NRF2/HO-1/GPX4. Más de 10 ensayos clínicos están evaluando actualmente dietas que imitan el ayuno en combinación con diversos fármacos anticancerosos.
Un estudio aparte identifica a TMEM87a como mediador de la resistencia a la ferroptosis, estableciendo un vínculo mecanicista con la homeostasis del pH del Golgi y explorando su relevancia en la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario.