La ferroptose et la cuproptose s'imposent comme cibles clés de la thérapie anticancéreuse dans de nouvelles études

La ferroptose et la voie de mort cellulaire apparentée, la cuproptose, s'imposent comme des cibles clés de la thérapie anticancéreuse, selon une série de nouvelles études portant sur le cancer gastrique, le carcinome hépatocellulaire et le traitement par points de contrôle immunitaire.

Dans le cancer gastrique, un nouvel inhibiteur de DDR1/VEGFR2, le K-13, s'est avéré agir en synergie avec le docetaxel, inversant la chimiorésistance et induisant la ferroptose. Cette combinaison a démontré des effets antitumoraux dans des lignées cellulaires, des organoïdes dérivés de patients, des organoïdes résistants au docetaxel, des xénogreffes sous-cutanées et des modèles de xénogreffes dérivés de patients. Sur le plan mécanistique, le K-13 en synergie avec le docetaxel inhibe la ribonucléotide réductase M2 (RRM2), bloque la voie AKT/mTOR et induit la ferroptose, comme en témoignent les altérations mitochondriales, les espèces réactives de l'oxygène lipidiques, l'accumulation de malondialdéhyde et la surcharge en fer. Cette stratégie est évaluée dans le cadre d'un essai clinique de phase Ib/II en cours, où deux réponses partielles ont déjà été observées. Les données cliniques émergentes issues d'autres cancers soutiennent l'association inhibiteur de DDR1-chimiothérapie, avec notamment un taux de contrôle de la maladie de 84 % dans le cancer du pancréas et un taux de réponse de 41 % dans le cancer du sein triple négatif.

Dans le carcinome hépatocellulaire (CHC), les chercheurs ont conçu des nanoparticules de complexe de cuivre (NPCu) et des nanoparticules transportant l'inhibiteur de la voie PI3K-AKT-mTOR Alpelisib (NPALP). Les NPCu déclenchent une dysfonction mitochondriale et favorisent l'agrégation de la dihydrolipoamide S-acétyltransférase lipoylée (DLAT), tandis que les NPALP induisent l'apoptose en inhibant la voie PI3K-AKT-mTOR. Dans des modèles murins, la combinaison a activé l'immunité antitumorale et, associée à un anticorps anti-PD-1, a significativement inhibé la progression tumorale et augmenté l'infiltration tumorale des lymphocytes T CD8+ tout en réduisant les macrophages M2 suppressifs et les lymphocytes T régulateurs.

Une autre étude portant sur le CHC a montré que la restriction nutritionnelle ou le jeûne intermittent renforçait la mort cellulaire induite par le Sorafenib, à la fois in vivo et in vitro, en augmentant les niveaux de ROS et de MDA, en favorisant la peroxydation lipidique et en accroissant l'accumulation intracellulaire de Fe2+. Les protéines clés associées à la ferroptose, notamment NRF2, GPX4 et HO-1, étaient significativement régulées à la baisse par la combinaison, et une supplémentation en glutathion inversait cet effet. Les auteurs ont conclu que la restriction nutritionnelle potentialise la ferroptose induite par le Sorafenib via la voie NRF2/HO-1/GPX4. Plus de 10 essais cliniques évaluent actuellement des régimes mimant le jeûne en association avec divers médicaments anticancéreux.

Une étude distincte identifie TMEM87a comme un médiateur de la résistance à la ferroptose, établissant un lien mécanistique avec l'homéostasie du pH de l'appareil de Golgi et explorant sa pertinence pour l'immunothérapie par points de contrôle.