FDA在严重不良事件后暂停肌强直性营养不良症试验在美国的入组
FDA已对del-desiran用于1型肌强直性营养不良症的2期试验实施部分暂停，停止在美国新增受试者入组，此举发生在早期研究出现一例严重不良事件之后。监管关注点在于此前提交的临床前小鼠数据提示血压下降，而在人类患者中尚未观察到这一现象。
美国食品药品监督管理局（FDA）已对delpacibart etedesiran（del-desiran）的一项2期试验实施部分暂停，在早期研究发生一例严重不良事件后，停止在美国招募患者。该机构的举措聚焦于此前提交的临床前数据：小鼠出现血压下降，而在人类患者中尚未观察到这一担忧。
在公司继续于国际范围推进2期工作的同时，此次暂停发生在其近期获准向新西兰、澳大利亚和韩国患者开放“Freedom2”研究之后。FDA自2024年年中起即掌握上述小鼠数据；此次暂停的时点似乎与公司申请在美国开设Freedom2研究中心有关，这可能促使审评人员重新审视临床前发现。
Del-desiran是一种单克隆抗体-寡核苷酸偶联物，旨在治疗1型肌强直性营养不良症，这是一种罕见、常染色体显性遗传的进行性神经肌肉疾病，可导致预期寿命缩短，目前尚无获批疗法。该疾病由DMPK中的三核苷酸重复序列扩增所致；DMPK编码1型肌强直性营养不良症蛋白激酶，并导致可变剪接失调。其抗体组分靶向转铁蛋白受体1，寡核苷酸组分在肌肉组织中靶向DMPK mRNA。
1-2期MARINA试验结果显示，与安慰剂组0.9%的降幅相比，del-desiran使肌肉活检样本中的DMPK mRNA水平在1 mg/kg组降低46%，在2 mg/kg组降低44%，在4 mg/kg组降低37%。相应地，平均复合错剪接评分较基线的降低幅度分别为3%、17%、16%和7%，与2 mg/kg组和4 mg/kg组错剪接改善一致。
在MARINA试验中，6名受试者接受1 mg/kg剂量的del-desiran，9名接受2 mg/kg剂量，13名接受4 mg/kg剂量，另有10名受试者接受安慰剂。38名接受输注的受试者中有35名发生轻度或中度不良事件。2 mg/kg组与4 mg/kg组各有1名受试者共2名发生严重的严重不良事件。其中1例为被认为与del-desiran相关的双侧丘脑梗死，导致停止治疗，并促使FDA暂停新的试验入组。另一例严重的严重不良事件为呼吸衰竭，被认为与试验用药无关。
在肌肉功能测试中，接受del-desiran的受试者呈现剂量依赖性改善。一项计时的手功能测量显示，安慰剂组改善0.55秒，2 mg/kg组改善1.49秒，4 mg/kg组改善3.45秒。小干扰RNA的血浆最大浓度及曲线下面积随剂量升高而按比例增加，且尿液中回收到了少量比例的siRNA。
该公司在2023年、开始其DM1治疗的1期测试之前曾遭遇监管机构暂停。FDA在针对神经肌肉疾病的RNA药物方面一向审慎，也曾对其他在该领域开发疗法的公司发布类似暂停。该公司此前还因缺乏疗效而终止了一项用于Duchenne肌营养不良症的实验性治疗。
公司正与FDA合作，尽快解决相关担忧。MARINA试验纳入18至65岁的成人受试者，均经遗传学确诊为1型肌强直性营养不良症，DMPK CTG重复长度≥100，并在损伤评定测试中的评分处于特定阈值范围内。A部分受试者接受单次1 mg/kg输注；B部分受试者每6周输注一次，共输注3次，剂量为2 mg/kg或4 mg/kg。