Del-desiran在1/2期DM1试验中显示肌肉递送与剪接改善
发表于《The New England Journal of Medicine》的1/2期MARINA试验结果显示，del-desiran可有效递送至肌肉组织，使DM1患者肌肉中的有毒DMPK mRNA平均降低约40%。研究同时观察到肌强直及多项功能性指标改善，且整体安全性可接受。
最终结果显示，delpacibart etedesiran（del-desiran）在肌强直性营养不良1型（DM1）患者中的1/2期MARINA试验结果已发表于2月19日《The New England Journal of Medicine》。该试验表明，这一研究性抗体-寡核苷酸偶联物可有效递送至肌肉组织，使有毒DMPK mRNA平均降低约40%，并在多项功能性指标上带来改善。
1/2期MARINA试验为随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估del-desiran在DM1成人中静脉给药、单次及多次递增剂量方案在6个月内的安全性与耐受性。研究对38名受试者的数据进行了评估，这些受试者按3:1随机分配，接受1次1 mg/kg del-desiran，或接受3次2 mg/kg del-desiran或4 mg/kg del-desiran（以siRNA剂量计），或接受安慰剂。
其中，6名受试者接受1 mg/kg del-desiran，9名接受2 mg/kg，13名接受4 mg/kg；10名受试者接受安慰剂。研究的主要终点为评估del-desiran的安全性与耐受性。探索性终点用于评估del-desiran在多项疗效指标上的临床活性。
在肌肉活检样本中，DMPK mRNA水平的百分比变化为：1 mg组−46%，2 mg组−44%，4 mg组−37%，安慰剂组0.9%。小干扰RNA（siRNA）的血浆最大浓度及曲线下面积随剂量递增呈比例上升，且仅有少量siRNA可在尿液中回收。与基线相比，平均复合错剪接评分（missplicing score）的降低幅度分别为3%、17%、16%和7%，与2 mg组和4 mg组错剪接得到改善相一致。
治疗在探索性功能指标上显示改善，包括手功能/肌强直（视频手张开时间，vHOT）、肌力（定量肌肉测试，QMT总评分）、移动能力（10米步行/跑步测试，10mWRT，以及起立行走计时测试，TUG），以及DM1-Activ——一项由患者报告的结局指标，用于衡量日常生活活动（例如淋浴、探访家人或朋友，以及上楼梯）。
在接受输注的38名受试者中，35人出现轻度或中度不良事件。2名受试者在2 mg组和4 mg组中发生2例严重的严重不良事件（SAE）；其中1名受试者退出试验。其中1例SAE被认为与药物相关。多数治疗期间出现的不良事件（TEAE）在DM1受试者中为轻度或中度，且未导致停药。
DM1是一种认知不足的、进行性且常致命的神经肌肉疾病，目前尚无疾病修饰治疗（disease modifying therapies）。del-desiran是一种研究性治疗，旨在通过降低有毒DMPK（肌强直性营养不良蛋白激酶）mRNA的总水平，从而针对DM1的遗传学根本病因。此类有毒mRNA的积聚会“捕获”关键的RNA调控蛋白，继而导致多个下游基因发生错剪接，最终引发该疾病多样的临床表现。
肌强直性营养不良1型是一种罕见、常染色体显性遗传、进行性、致残性的神经肌肉疾病，可导致预期寿命缩短，目前无获批治疗。该病由DMPK基因内三核苷酸重复序列扩增所致。DMPK编码肌强直性营养不良1型蛋白激酶；该重复扩增使转录得到的信使RNA（mRNA）产生有毒的功能获得效应，导致可变剪接调控紊乱（错剪接）。delpacibart etedesiran（del-desiran [AOC 1001]）是一种单克隆抗体–寡核苷酸偶联物。其中抗体成分靶向转铁蛋白受体1，寡核苷酸成分靶向DMPK mRNA。
目前，del-desiran（4 mg/kg）正在全球3期HARBOR研究中用于评估，研究对象为16岁及以上的DM1患者；同时，针对所有完成1/2期MARINA试验的受试者，正在进行HARBOR开放标签延长期（HARBOR-OLE）试验。全球3期HARBOR研究已于2025年完成入组。
HARBOR试验是一项3期、双盲、随机、安慰剂对照试验（NCT06411288），评估del-desiran 4 mg/kg剂量。该全球3期HARBOR试验为随机、安慰剂对照、双盲的关键性（pivotal）研究，旨在评估约150名（16岁及以上）DM1患者中的del-desiran。该试验计划在全球约40个研究中心开展。患者每8周按1:1接受del-desiran或安慰剂。HARBOR旨在评估DM1多个关键功能层面。主要终点为视频手张开时间（vHOT），用于衡量肌强直——这是DM1的标志性症状。关键次要终点包括以手握力与定量肌肉测试（QMT）总评分衡量的肌力，以及以DM1-Activ衡量的日常生活活动能力。
del-desiran已获得Breakthrough Therapy、Orphan Drug和Fast Track认定。del-desiran也是首个在日本获得Orphan Drug认定的DM1研究性治疗。