FDA发布征求意见稿指南：加速超罕见病个体化疗法审批
FDA发布征求意见稿指南，提出“可行机制框架”，以在患者人数过少、无法开展随机对照试验的情况下，为超罕见病的个体化疗法提供一种形成疗效与安全性证据并推进审批的路径。该框架重点涉及基因组编辑与RNA为基础的疗法，并提出可通过主方案在单一试验中评估同一基因不同突变的产品变体。
美国食品药品监督管理局（FDA）发布了征求意见稿指南，面向希望在患者群体规模过小、无法开展随机对照试验的情况下，通过形成关于疗效与安全性的充分证据而申请获批的研发申办方（sponsor），以支持靶向的个体化治疗（individualized therapy）。这份征求意见稿被称为“可行机制框架”（plausible mechanism framework），为罕见病的个体化疗法建立了一套新的审批路径。
据维护疾病数据库的美国国家罕见病组织（National Organization for Rare Disorders）称，美国有超过10,000种罕见病，影响逾30 million名美国人。由于随机对照试验通常耗时数年、成本高达数百万美元且需要大量受试者，而罕见病可能仅影响极少数人，因此罕见病治疗即便最终获批，往往也需要多年；甚至可能无法获批。
这份由生物制品评价与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research）以及药品评价与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research）发布的征求意见稿，重点讨论了基因组编辑（genome editing）以及RNA（RNA）为基础的疗法，如反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides）；同时也为该框架未来可能适用于更多定制化治疗（tailored therapeutics）保留空间，前提是这些疗法能够直接针对疾病的特异性根本原因。
征求意见稿聚焦于靶向特定遗传、细胞或分子异常的疗法，这些疗法旨在纠正或修改疾病的根本病因。关键标准包括：明确致病异常；证明疗法靶向根本病因或相邻的生物学通路；依托未经治疗患者中经过充分表征的自然病程数据（natural history）；并确认实现了成功的靶点作用（target drugging）或编辑（editing）。对于传统批准路径，疗法应证明其可改善临床结局、疾病进程，或改善生物标志物（biomarkers）（前提是该类生物标志物已被证实可预测临床获益）。
由于基因组编辑技术通常被设计为对特定DNA序列具有高度特异性，因此，针对同一基因中不同突变的产品，可纳入同一个产品申报（product application），并可能通过主方案（master protocols）在一项试验中评估这些产品变体。在新框架下，一个存在同一基因100种突变的疾病将不再需要100项临床试验。随后，若某一作用机制被高度支持且“可行”（plausible），即可用于支持将其他基因组编辑产品变体纳入适应范围，这些变体旨在治疗未被纳入用于原始批准的临床试验中的突变患者。
FDA的药品评价与研究中心将负责对所谓研究性新药（investigational new drugs）的审评，将具有相似作用机制（例如基因编辑）的治疗进行聚类，并纳入同一项临床试验中。FDA指出，在这一情境下，充分且良好对照的临床研究将包含较小样本量，因此研究结果应足够稳健，以排除偶然发现的可能性。在判定疗效时，FDA会综合考虑具体疾病、证据强度以及开展个体化疗法临床研究的挑战。
指南要求开展长期安全性监测。题为《Considerations for the Use of the Plausible Mechanism Framework to Develop Individualized Therapies that Target Specific Genetic Conditions with Known Biological Cause》的征求意见稿指南现已开放公众意见征集。意见须在《Federal Register》发布之日起60 days内提交。
这套针对罕见病治疗的新审批指南，是在Donald Trump总统第二任期内FDA为加快药物审批时间、减少监管审查所做的最新努力。相关举措获得了一些赞誉，但也引发了对安全标准的担忧。