La FDA suspend l’inclusion de patients aux États-Unis dans un essai sur la dystrophie myotonique après un événement indésirable grave

La Food and Drug Administration a imposé une suspension partielle à un essai de phase 2 évaluant delpacibart etedesiran (del-desiran), interrompant l’inclusion de patients aux États-Unis après la survenue d’un événement indésirable grave dans une étude antérieure. La décision de l’agence se concentre sur des données précliniques déjà soumises, montrant des chutes de la pression artérielle chez la souris — des préoccupations qui n’ont pas été observées chez les patients humains.

Cette suspension intervient alors que l’entreprise poursuit ses travaux de phase 2 à l’international, ayant récemment obtenu l’autorisation d’ouvrir l’étude « Freedom2 » aux patients en Nouvelle-Zélande, en Australie et en Corée du Sud. La FDA dispose des données chez la souris depuis la mi-2024, et le calendrier de la suspension semble lié à la démarche de l’entreprise visant à ouvrir des sites aux États-Unis pour Freedom2, ce qui pourrait avoir conduit les évaluateurs à réexaminer les résultats précliniques.

Del-desiran est un conjugué anticorps monoclonal–oligonucléotide conçu pour traiter la dystrophie myotonique de type 1, une maladie neuromusculaire rare, à transmission autosomique dominante et évolutive, qui réduit l’espérance de vie et ne dispose d’aucun traitement approuvé. La maladie est due à une expansion de répétitions trinucléotidiques dans DMPK, qui code la myotonique dystrophie de type 1 protein kinase et entraîne une dérégulation de l’épissage alternatif. La composante anticorps cible le récepteur de la transferrine 1, et la composante oligonucléotide cible l’ARNm de DMPK dans le tissu musculaire.

Les résultats de l’essai MARINA de phase 1-2 ont montré que del-desiran réduisait les niveaux d’ARNm de DMPK dans des échantillons de biopsie musculaire de 46 % dans le groupe à 1 mg par kilogramme, de 44 % dans le groupe à 2 mg, et de 37 % dans le groupe à 4 mg, contre 0,9 % dans le groupe placebo. Les diminutions du score composite moyen de missplicing par rapport à l’inclusion étaient respectivement de 3 %, 17 %, 16 % et 7 %, en cohérence avec une amélioration du missplicing dans les groupes 2 mg et 4 mg.

Dans l’essai MARINA, 6 participants ont reçu del-desiran à la dose de 1 mg par kilogramme, 9 à la dose de 2 mg par kilogramme et 13 à la dose de 4 mg par kilogramme, tandis que 10 participants ont reçu un placebo. Des événements indésirables légers ou modérés sont survenus chez 35 des 38 participants ayant reçu une perfusion. Deux événements indésirables graves et sévères sont survenus chez 2 participants des groupes 2 mg et 4 mg. L’un était un infarctus thalamique bilatéral attribué à del-desiran, ayant conduit à l’arrêt du traitement et incité la FDA à suspendre les nouvelles inclusions dans l’essai. L’autre événement indésirable grave et sévère était une insuffisance respiratoire jugée sans lien avec le médicament de l’étude.

Aux tests de fonction musculaire, les participants recevant del-desiran ont présenté une amélioration dépendante de la dose. Une mesure chronométrée de la fonction de la main a montré une amélioration de 0,55 seconde sous placebo, de 1,49 seconde dans le groupe 2 mg, et de 3,45 secondes dans le groupe 4 mg. Les concentrations plasmatiques maximales de petit ARN interférent (siRNA) ainsi que l’aire sous la courbe ont augmenté proportionnellement avec l’escalade de dose, et une faible fraction de siRNA a été retrouvée dans les urines.

L’entreprise avait déjà fait l’objet d’une suspension par l’agence en 2023 avant de débuter les essais de phase 1 de son traitement de la DM1. La FDA a pour habitude d’avancer avec prudence concernant les médicaments à base d’ARN ciblant des affections neuromusculaires, ayant émis des pauses similaires pour d’autres entreprises développant des thérapies dans ce domaine. L’entreprise avait également interrompu auparavant un traitement expérimental contre la dystrophie musculaire de Duchenne en raison d’un manque d’efficacité.

L’entreprise travaille avec la FDA afin de répondre aux préoccupations aussi rapidement que possible. L’essai MARINA incluait des adultes âgés de 18 à 65 ans ayant un diagnostic génétique de dystrophie myotonique de type 1, une longueur de répétitions CTG dans DMPK de 100 ou plus, ainsi que des scores dans certains seuils aux tests d’évaluation du handicap. Les participants de la partie A ont reçu une perfusion unique de 1 mg par kilogramme, tandis que les participants de la partie B ont reçu trois perfusions de 2 mg par kilogramme ou de 4 mg par kilogramme toutes les six semaines.