FDA suspende inscrições nos EUA em estudo de distrofia miotônica após evento adverso grave
A FDA impôs uma suspensão parcial à inscrição de pacientes nos EUA em um estudo de Fase 2 de del-desiran para distrofia miotônica tipo 1 após um evento adverso grave observado em estudo anterior. A decisão também se apoia em dados pré-clínicos em camundongos que mostraram quedas de pressão arterial não observadas em humanos, enquanto o desenvolvimento internacional do programa segue em andamento.
A Food and Drug Administration colocou uma suspensão parcial em um estudo de Fase 2 de delpacibart etedesiran (del-desiran), interrompendo a inscrição de pacientes nos EUA após a ocorrência de um evento adverso grave em um estudo anterior. A ação da agência se concentra em dados pré-clínicos previamente submetidos que mostram quedas de pressão arterial em camundongos, preocupações que não foram observadas em pacientes humanos.
A suspensão ocorre enquanto a empresa continua o trabalho de Fase 2 internacionalmente, tendo recebido recentemente permissão para abrir o estudo "Freedom2" para pacientes na Nova Zelândia, Austrália e Coreia do Sul. A FDA tem os dados em camundongos desde meados de 2024, e o momento da suspensão parece estar relacionado à tentativa da empresa de abrir centros nos EUA para o Freedom2, o que pode ter levado os revisores a reexaminar os achados pré-clínicos.
Del-desiran é um conjugado de anticorpo monoclonal-oligonucleotídeo projetado para tratar distrofia miotônica tipo 1, uma doença neuromuscular rara, progressiva e de herança dominante, que leva à redução da expectativa de vida e não tem terapias aprovadas. A doença é causada por uma expansão de repetição de trinucleotídeos em DMPK, que codifica a proteína quinase da distrofia miotônica tipo 1 e resulta em desregulação do splicing alternativo. O componente de anticorpo tem como alvo o receptor de transferrina 1, e o componente de oligonucleotídeo tem como alvo o mRNA de DMPK no tecido muscular.
Resultados do estudo MARINA de Fase 1-2 mostraram que del-desiran reduziu os níveis de mRNA de DMPK em amostras de biópsia muscular em 46% no grupo de 1 mg por quilograma, 44% no grupo de 2 mg e 37% no grupo de 4 mg, em comparação com 0,9% no grupo placebo. As reduções no escore composto médio de missplicing em relação ao basal foram de 3%, 17%, 16% e 7%, respectivamente, consistente com a atenuação do missplicing nos grupos de 2 mg e 4 mg.
No estudo MARINA, seis participantes receberam del-desiran na dose de 1 mg por quilograma, 9 na dose de 2 mg por quilograma e 13 na dose de 4 mg por quilograma, enquanto 10 participantes receberam placebo. Eventos adversos leves ou moderados ocorreram em 35 dos 38 participantes que receberam uma infusão. Dois eventos adversos graves e sérios ocorreram em 2 participantes nos grupos de 2 mg e 4 mg. Um evento foi um infarto talâmico bilateral atribuído a del-desiran, que resultou na descontinuação do tratamento e levou a FDA a pausar novas inscrições no estudo. O outro evento adverso grave e sério foi insuficiência respiratória considerada não relacionada ao medicamento do estudo.
Em testes de função muscular, os participantes que receberam del-desiran apresentaram melhora de maneira dependente da dose. Uma medida cronometrada de função manual mostrou melhora de 0,55 segundo no placebo, 1,49 segundo no grupo de 2 mg e 3,45 segundos no grupo de 4 mg. As concentrações plasmáticas máximas de small interfering RNA e a área sob a curva aumentaram proporcionalmente com a escalada de dose, e uma fração pequena de siRNA foi recuperada na urina.
A empresa enfrentou uma suspensão da agência em 2023 antes de iniciar os testes de Fase 1 de seu tratamento para DM1. A FDA tem histórico de agir com cautela em medicamentos de RNA direcionados a condições neuromusculares, tendo emitido pausas semelhantes para outras empresas que desenvolvem terapias nesse espaço. A empresa também descontinuou anteriormente um tratamento experimental para distrofia muscular de Duchenne por falta de eficácia.
A empresa está trabalhando com a FDA para abordar as preocupações o mais rapidamente possível. O estudo MARINA envolveu adultos de 18 a 65 anos com diagnóstico genético de distrofia miotônica tipo 1, um comprimento de repetição CTG em DMPK de 100 ou mais e escores dentro de determinados limiares em testes de classificação de comprometimento. Os participantes da Parte A receberam uma única dose de infusão de 1 mg por quilograma, enquanto os participantes da Parte B receberam três infusões de 2 mg por quilograma ou 4 mg por quilograma a cada seis semanas.