FDA, 중대한 이상반응 후 근긴장성 이영양증 임상시험 미국 등록 중단
FDA는 delpacibart etedesiran(del-desiran)의 myotonic dystrophy type 1 대상 2상 임상시험에서 미국 환자 등록을 부분적으로 보류했다. 이전 시험에서 중대한 이상반응이 발생한 데 더해, 사람에서는 관찰되지 않았던 마우스의 혈압 저하 전임상 데이터가 재검토되며 조치가 내려졌다.
미국 Food and Drug Administration(FDA)은 이전 연구에서 중대한 이상반응이 발생한 뒤 delpacibart etedesiran(del-desiran)의 2상 임상시험에 부분 보류를 걸고 미국 환자 등록을 중단했다. 이번 조치는 사람 환자에서는 관찰되지 않았던 혈압 저하가 마우스에서 나타났다는 기존 제출 전임상 데이터에 초점을 맞춘다.
이번 보류는 회사가 국제적으로 2상 연구를 계속 진행하는 가운데 이뤄졌다. 회사는 최근 뉴질랜드, 호주, 한국에서 환자를 대상으로 "Freedom2" 연구를 개시할 수 있는 허가를 받았다. FDA는 2024년 중반부터 해당 마우스 데이터를 보유하고 있었으며, 보류 시점은 회사가 Freedom2의 미국 사이트를 열기 위해 추진한 것과 관련돼 보인다. 이 과정에서 심사관들이 전임상 소견을 재검토했을 가능성이 있다.
Del-desiran은 myotonic dystrophy type 1을 치료하도록 설계된 단클론항체-올리고뉴클레오타이드 결합체(conjugate)다. myotonic dystrophy type 1은 희귀한 우성 유전의 진행성 신경근육 질환으로 기대수명을 감소시키며, 승인된 치료제가 없다. 이 질환은 myotonic dystrophy type 1 protein kinase를 암호화하는 DMPK의 삼염기 반복(trinucleotide repeat) 확장으로 인해 발생하고, 그 결과 대체 스플라이싱(alternative splicing)이 조절 이상을 보인다. 항체 성분은 transferrin receptor 1을 표적하며, 올리고뉴클레오타이드 성분은 근육 조직의 DMPK mRNA를 표적한다.
1-2상 MARINA 임상시험 결과에 따르면 del-desiran은 근육 생검 샘플에서 DMPK mRNA 수준을 1 mg/kg 군에서 46%, 2 mg/kg 군에서 44%, 4 mg/kg 군에서 37% 감소시켰으며, 위약군의 0.9%와 비교됐다. 기저치 대비 평균 복합 missplicing 점수(composite missplicing score) 감소는 각각 3%, 17%, 16%, 7%였고, 이는 2 mg/kg 및 4 mg/kg 군에서 missplicing의 개선과 일치했다.
MARINA 임상시험에서 1 mg/kg 용량으로 6명이, 2 mg/kg 용량으로 9명이, 4 mg/kg 용량으로 13명이 del-desiran을 투여받았고, 10명은 위약을 투여받았다. 주입(infusion)을 받은 38명 중 35명에서 경증 또는 중등도 이상반응이 발생했다. 2 mg/kg 군과 4 mg/kg 군에서 각각 1명씩, 총 2명에서 중증의 중대한 이상반응이 발생했다. 그중 1건은 del-desiran에 기인한 양측 시상 경색(bilateral thalamic infarction)으로, 치료 중단으로 이어졌고 FDA가 신규 임상시험 등록을 일시 중단하도록 했다. 다른 1건의 중증 중대한 이상반응은 시험약과 무관하다고 판단된 호흡부전이었다.
근기능 검사에서 del-desiran 투여 참가자들은 용량 의존적으로 개선을 보였다. 손 기능의 시간 측정에서는 위약군에서 0.55초 개선, 2 mg/kg 군에서 1.49초, 4 mg/kg 군에서 3.45초 개선을 보였다. small interfering RNA의 최대 혈장 농도와 곡선하면적(area under the curve)은 용량 증량에 따라 비례적으로 증가했으며, 소변에서 소량의 siRNA가 회수됐다.
회사는 DM1 치료제의 1상 시험을 시작하기 전인 2023년에 한 차례 기관 보류를 겪었다. FDA는 신경근육 질환을 표적하는 RNA 의약품에 대해 신중한 태도를 취해왔으며, 이 분야에서 치료제를 개발하는 다른 회사들에 대해서도 유사한 중단 조치를 내린 바 있다. 회사는 또한 효능 부족으로 Duchenne muscular dystrophy의 실험적 치료를 이전에 중단한 바 있다.
회사는 가능한 한 신속히 우려를 해소하기 위해 FDA와 협력하고 있다. MARINA 임상시험에는 18~65세 성인 중 유전학적으로 myotonic dystrophy type 1 진단을 받았고, DMPK CTG 반복 길이가 100 이상이며, 기능장애 평가 검사에서 특정 기준치 범위 내 점수를 가진 참가자들이 포함됐다. A 파트 참가자들은 1 mg/kg 단회 주입을 받았고, B 파트 참가자들은 6주마다 2 mg/kg 또는 4 mg/kg의 주입을 3회 받았다.