La FDA suspende la inscripción en EE. UU. en un ensayo de distrofia miotónica tras un acontecimiento adverso grave

La Food and Drug Administration ha impuesto una suspensión parcial a un ensayo de fase 2 de delpacibart etedesiran (del-desiran), deteniendo la inscripción de pacientes en EE. UU. después de que se produjera un acontecimiento adverso grave en un estudio anterior. La medida del organismo se centra en datos preclínicos presentados previamente que muestran descensos de la presión arterial en ratones, preocupaciones que no se han observado en pacientes humanos.

La suspensión se produce mientras la compañía continúa el trabajo de fase 2 a nivel internacional, tras haber recibido recientemente permiso para abrir el estudio "Freedom2" a pacientes en Nueva Zelanda, Australia y Corea del Sur. La FDA dispone de los datos en ratones desde mediados de 2024, y el momento de la suspensión parece estar relacionado con el intento de la compañía de abrir centros en EE. UU. para Freedom2, lo que podría haber llevado a los revisores a reexaminar los hallazgos preclínicos.

Del-desiran es un conjugado de anticuerpo monoclonal-oligonucleótido diseñado para tratar la distrofia miotónica tipo 1, una enfermedad neuromuscular rara, de herencia dominante y progresiva, que reduce la esperanza de vida y no cuenta con terapias aprobadas. La enfermedad está causada por una expansión de repeticiones trinucleotídicas en DMPK, que codifica la proteína quinasa de la distrofia miotónica tipo 1 y provoca una regulación anómala del splicing alternativo. El componente de anticuerpo se dirige al receptor de transferrina 1, y el componente de oligonucleótido se dirige al ARNm de DMPK en el tejido muscular.

Los resultados del ensayo MARINA de fase 1-2 mostraron que del-desiran redujo los niveles de ARNm de DMPK en muestras de biopsia muscular en un 46% en el grupo de 1 mg por kilogramo, un 44% en el grupo de 2 mg y un 37% en el grupo de 4 mg, frente al 0,9% en el grupo placebo. Las reducciones en la puntuación compuesta media de empalme erróneo (missplicing) desde el inicio fueron del 3%, 17%, 16% y 7%, respectivamente, en consonancia con la mejoría del missplicing en los grupos de 2 mg y 4 mg.

En el ensayo MARINA, seis participantes recibieron del-desiran a una dosis de 1 mg por kilogramo, 9 a una dosis de 2 mg por kilogramo y 13 a una dosis de 4 mg por kilogramo, mientras que 10 participantes recibieron placebo. En 35 de los 38 participantes que recibieron una infusión se produjeron acontecimientos adversos leves o moderados. Se registraron dos acontecimientos adversos graves y serios en 2 participantes de los grupos de 2 mg y 4 mg. Uno de ellos fue un infarto talámico bilateral atribuido a del-desiran, lo que dio lugar a la interrupción del tratamiento y llevó a la FDA a pausar la inscripción de nuevos participantes en el ensayo. El otro acontecimiento adverso grave y serio fue una insuficiencia respiratoria considerada no relacionada con el medicamento del ensayo.

En las pruebas de función muscular, los participantes que recibieron del-desiran experimentaron mejoría de manera dependiente de la dosis. Una medida cronometrada de la función de la mano mostró una mejoría de 0,55 segundos con placebo, 1,49 segundos en el grupo de 2 mg y 3,45 segundos en el grupo de 4 mg. Las concentraciones plasmáticas máximas de small interfering RNA y el área bajo la curva aumentaron de forma proporcional con el incremento de la dosis, y se recuperó una fracción menor de siRNA en la orina.

La compañía afrontó una suspensión por parte del organismo ya en 2023 antes de iniciar las pruebas de fase 1 de su tratamiento para DM1. La FDA tiene antecedentes de actuar con cautela con los fármacos de ARN dirigidos a afecciones neuromusculares, y ha emitido pausas similares para otras compañías que desarrollan terapias en este ámbito. La compañía también interrumpió previamente un tratamiento experimental para la distrofia muscular de Duchenne por falta de eficacia.

La compañía está trabajando con la FDA para abordar las preocupaciones lo antes posible. El ensayo MARINA incluyó adultos de 18 a 65 años con diagnóstico genético de distrofia miotónica tipo 1, una longitud de repetición CTG en DMPK de 100 o más, y puntuaciones dentro de determinados umbrales en pruebas de valoración del deterioro. Los participantes de la Parte A recibieron una única dosis de infusión de 1 mg por kilogramo, mientras que los participantes de la Parte B recibieron tres infusiones de 2 mg por kilogramo o 4 mg por kilogramo cada seis semanas.