重篤な有害事象を受け、FDAが筋強直性ジストロフィー試験の米国登録を一時停止
FDAは、delpacibart etedesiran（del-desiran）の筋強直性ジストロフィー1型を対象とする第2相試験について、米国での患者登録に部分的な臨床保留を設定した。先行試験での重篤な有害事象に加え、マウスで血圧低下を示した前臨床データが焦点となっているが、ヒトでは同様の所見は確認されていない。
米Food and Drug Administrationは、delpacibart etedesiran（del-desiran）の第2相試験に部分的な臨床保留をかけ、先行試験で重篤な有害事象が発生したことを受けて米国での患者登録を停止した。当局の措置は、マウスで血圧低下を示したとして以前提出されていた前臨床データに焦点を当てたものであり、こうした懸念はヒト患者では観察されていない。
保留措置が取られる一方で、同社は国際的には第2相の取り組みを継続しており、最近「Freedom2」試験をニュージーランド、オーストラリア、韓国の患者に開放する許可を得た。FDAは2024年半ば以降、このマウスデータを保有しており、今回の保留のタイミングは、同社がFreedom2の米国施設開設を目指したことと関連している可能性がある。これにより審査担当者が前臨床所見を再検討したとみられる。
Del-desiranは、希少で優性遺伝性、進行性の神経筋疾患であるmyotonic dystrophy type 1を治療する目的で設計されたモノクローナル抗体-オリゴヌクレオチド複合体（conjugate）である。同疾患はDMPKにおける三塩基反復配列の伸長によって引き起こされ、筋強直性ジストロフィー1型プロテインキナーゼをコードするDMPKの異常により、選択的スプライシング（alternative splicing）の調節異常を来す。抗体部分はtransferrin receptor 1を標的とし、オリゴヌクレオチド部分は筋組織におけるDMPK mRNAを標的とする。
第1～2相MARINA試験の結果では、筋生検サンプルにおけるDMPK mRNAレベルが、プラセボ群の0.9%に対し、1 mg/kg群で46%、2 mg群で44%、4 mg群で37%低下した。ベースラインからの平均複合missplicingスコアの低下はそれぞれ3%、17%、16%、7%であり、2 mg群および4 mg群でのmissplicingの改善と整合していた。
MARINA試験では、del-desiranを1 mg/kgで投与された参加者が6人、2 mg/kgが9人、4 mg/kgが13人で、プラセボは10人だった。点滴投与を受けた38人中35人で軽度または中等度の有害事象が発生した。重度かつ重篤な有害事象は、2 mg群と4 mg群の2人に2件発生した。1件はdel-desiranに起因するとされた両側視床梗塞で、治療中止に至り、FDAが新規試験登録を停止する契機となった。もう1件の重度かつ重篤な有害事象は、試験薬とは無関係と判断された呼吸不全だった。
筋機能検査では、del-desiran投与者で用量依存的な改善がみられた。手の機能を時間で評価する指標では、改善はプラセボで0.55秒、2 mg群で1.49秒、4 mg群で3.45秒だった。small interfering RNAの血漿中最大濃度およびAUC（area under the curve）は用量増量に比例して上昇し、尿中にはsiRNAのごく一部が回収された。
同社は、DM1治療薬の第1相試験開始前の2023年にも当局から臨床保留を受けていた。FDAは神経筋疾患を標的とするRNA医薬品に関して慎重な姿勢を取ってきた経緯があり、この領域で治療法を開発する他社に対しても同様の一時停止を出している。同社はまた、有効性欠如を理由にデュシェンヌ型筋ジストロフィー向けの実験的治療を以前中止したことがある。
同社は、懸念事項を可能な限り迅速に解決するためFDAと協議している。MARINA試験は、18～65歳の成人で、筋強直性ジストロフィー1型の遺伝学的診断、DMPKのCTG反復長が100以上、ならびに障害評価試験で一定の閾値内のスコアを満たす患者が対象だった。パートAの参加者は1 mg/kgの単回点滴投与を受け、パートBの参加者は2 mg/kgまたは4 mg/kgのいずれかを6週間ごとに3回点滴投与された。