FDA setzt US-Rekrutierung in Studie zu Myotoner Dystrophie nach schwerwiegendem unerwünschtem Ereignis aus
Die FDA hat einen teilweisen Stopp für die US-Rekrutierung in einer Phase-2-Studie zu del-desiran bei myotoner Dystrophie Typ 1 verhängt, nachdem in einer früheren Studie ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis auftrat. Im Fokus stehen zudem zuvor eingereichte präklinische Mausdaten mit Blutdruckabfällen, die bei Menschen bislang nicht beobachtet wurden.
Die Food and Drug Administration hat einen teilweisen Stopp für eine Phase-2-Studie mit delpacibart etedesiran (del-desiran) verhängt und die Aufnahme von Patienten in den USA ausgesetzt, nachdem es in einer früheren Studie zu einem schwerwiegenden unerwünschten Ereignis gekommen war. Die Maßnahme der Behörde richtet sich auf zuvor eingereichte präklinische Daten, die bei Mäusen Blutdruckabfälle zeigten – Bedenken, die bei menschlichen Patienten bislang nicht beobachtet wurden.
Der Stopp erfolgt, während das Unternehmen die Phase-2-Arbeiten international fortsetzt und kürzlich die Genehmigung erhalten hat, die Studie „Freedom2“ für Patienten in Neuseeland, Australien und Südkorea zu öffnen. Die FDA verfügt seit Mitte 2024 über die Mausdaten, und der Zeitpunkt des Stopps scheint mit dem Vorhaben des Unternehmens zusammenzuhängen, US-Studienzentren für Freedom2 zu eröffnen – was die Prüfer veranlasst haben könnte, die präklinischen Befunde erneut zu bewerten.
Del-desiran ist ein monoklonaler Antikörper-Oligonukleotid-Konjugat, das zur Behandlung der myotonen Dystrophie Typ 1 entwickelt wurde – einer seltenen, autosomal-dominant vererbten, progredienten neuromuskulären Erkrankung, die zu einer verkürzten Lebenserwartung führt und für die keine zugelassenen Therapien existieren. Die Erkrankung wird durch eine Trinukleotid-Repeat-Expansion in DMPK verursacht; DMPK kodiert die Proteinkinase der myotonen Dystrophie Typ 1 und führt zu einer Dysregulation des alternativen Spleißens. Die Antikörperkomponente zielt auf den Transferrinrezeptor 1, und die Oligonukleotid-Komponente zielt auf DMPK mRNA im Muskelgewebe.
Ergebnisse aus der Phase-1/2-Studie MARINA zeigten, dass del-desiran die DMPK mRNA-Spiegel in Muskelbiopsieproben im Vergleich zur Placebogruppe (0,9%) um 46% in der 1-mg-pro-Kilogramm-Gruppe, um 44% in der 2-mg-Gruppe und um 37% in der 4-mg-Gruppe senkte. Die Reduktionen des mittleren zusammengesetzten Missplicing-Scores gegenüber dem Ausgangswert betrugen 3%, 17%, 16% beziehungsweise 7% – konsistent mit einer Abschwächung des Missplicings in den 2-mg- und 4-mg-Gruppen.
In der MARINA-Studie erhielten sechs Teilnehmende del-desiran in einer Dosis von 1 mg pro Kilogramm, neun in einer Dosis von 2 mg pro Kilogramm und 13 in einer Dosis von 4 mg pro Kilogramm, während 10 Teilnehmende Placebo erhielten. Leichte oder mäßige unerwünschte Ereignisse traten bei 35 der 38 Teilnehmenden auf, die eine Infusion erhielten. Zwei schwere, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 2 Teilnehmenden in den 2-mg- und 4-mg-Gruppen auf. Eines davon war ein bilateraler Thalamusinfarkt, der del-desiran zugeschrieben wurde, was zum Absetzen der Behandlung führte und die FDA veranlasste, die Aufnahme neuer Studienteilnehmender auszusetzen. Das andere schwere, schwerwiegende unerwünschte Ereignis war ein respiratorisches Versagen, das als nicht mit dem Prüfmedikament zusammenhängend eingestuft wurde.
Bei Tests der Muskelfunktion zeigten Teilnehmende unter del-desiran dosisabhängige Verbesserungen. Bei einer zeitbasierten Messung der Handfunktion betrug die Verbesserung 0,55 Sekunden unter Placebo, 1,49 Sekunden in der 2-mg-Gruppe und 3,45 Sekunden in der 4-mg-Gruppe. Maximale Plasmakonzentrationen der small interfering RNA sowie die Fläche unter der Kurve nahmen proportional mit der Dosissteigerung zu, und ein kleiner Anteil der siRNA wurde im Urin wiedergefunden.
Das Unternehmen war bereits 2023 mit einem behördlichen Stopp konfrontiert, bevor es mit der Phase-1-Prüfung seiner DM1-Behandlung begann. Die FDA ist dafür bekannt, bei RNA-Arzneimitteln, die auf neuromuskuläre Erkrankungen abzielen, vorsichtig vorzugehen, und hat ähnliche Pausen auch bei anderen Unternehmen verhängt, die Therapien in diesem Bereich entwickeln. Zuvor hatte das Unternehmen zudem eine experimentelle Behandlung der Duchenne-Muskeldystrophie wegen fehlender Wirksamkeit eingestellt.
Das Unternehmen arbeitet mit der FDA zusammen, um die Bedenken so schnell wie möglich auszuräumen. In der MARINA-Studie wurden Erwachsene im Alter von 18 bis 65 Jahren mit genetisch gesicherter Diagnose einer myotonen Dystrophie Typ 1, einer DMPK-CTG-Repeat-Länge von 100 oder mehr sowie Ergebnissen innerhalb bestimmter Schwellenwerte bei Beeinträchtigungs-Bewertungstests eingeschlossen. Teilnehmende in Teil A erhielten eine einmalige Infusion von 1 mg pro Kilogramm, während Teilnehmende in Teil B alle sechs Wochen drei Infusionen von entweder 2 mg pro Kilogramm oder 4 mg pro Kilogramm erhielten.