FDA 批准 pitolisant 用于治疗儿童发作性睡病相关猝倒

美国 FDA 已批准 pitolisant 片剂（Wakix；Harmony Biosciences）的补充新药申请，用于治疗 6 岁及以上发作性睡病（narcolepsy）儿童患者的猝倒（cataplexy）。此次补充批准使 pitolisant 成为目前美国唯一获批用于儿童及成人发作性睡病患者（伴或不伴猝倒）的非管制药物治疗选择。

Harmony Biosciences 的首席医学与科学官指出：“随着此次批准，临床医生现在可以选择为 6 岁及以上的发作性睡病患者处方 WAKIX，用于治疗日间过度嗜睡（excessive daytime sleepiness）、猝倒，或两者兼治。”

pitolisant 于 2019 年 8 月获批用于治疗成人发作性睡病的日间过度嗜睡，并于 2020 年 10 月将适应证扩大至成人猝倒。2024 年 6 月，该机构批准 pitolisant 用于治疗 6 岁及以上儿童患者的日间过度嗜睡。本次批准将儿童适应证进一步扩展至猝倒。

用于支持儿童猝倒适应证的补充新药申请证据来自一项双盲、随机、安慰剂对照、多中心研究。该研究从 5 个国家（意大利、法国、荷兰、俄罗斯和芬兰）的 11 家睡眠中心招募伴或不伴猝倒的发作性睡病患者。2016 年 6 月 6 日至 2021 年 4 月 3 日期间，共筛查 115 名参与者，110 名被随机分配（平均年龄 12.9 [SD，3.0] 岁，男性 61 例[55%]，90 例[82%]伴猝倒；pitolisant：n = 72；安慰剂：n = 38）；其中 107 例（pitolisant：n = 70；安慰剂：n = 37）完成双盲期。

在试验双盲期结束时，以 Ullanlinna Narcolepsy Scale（UNS）总分为主要终点，pitolisant 治疗组的平均校正差为 -6.3（SE，1.1），安慰剂组为 -2.6（1.4）（最小二乘均值差，-3.7；95% CI，-6.4 至 -1.0，P = 0.007）。在治疗的最后 1 周，猝倒每周发生率的最小二乘均值在 pitolisant 与安慰剂之间的比率为 0.4（95% CI，0.2 - 1.0，P = 0.05）。接受 pitolisant 的患者猝倒每周发生率下降 75%，而接受安慰剂的患者下降 38%。

从基线至双盲期结束，Pediatric Daytime Sleepiness Scale 的校正均值差显示 pitolisant 组较安慰剂组下降更明显。

pitolisant 组 72 例患者中有 22 例（31%）报告了治疗期间出现的不良事件，而安慰剂组 38 例中有 13 例（34%）。最常报告的不良事件（影响 ≥5% 患者）为头痛（pitolisant，n = 14 [19%]；安慰剂，n = 3 [8%]）和失眠（pitolisant，n = 5 [7%]；安慰剂，n = 1 [3%]）。未报告严重不良事件。在针对伴或不伴猝倒的发作性睡病患者的安慰剂对照试验中，成人最常见的不良反应为失眠、恶心和焦虑。

pitolisant 是一种选择性组胺 H3 受体拮抗剂与反向激动剂。尽管其确切作用机制尚未完全明确，但其疗效被认为与 H3 受体活性相关，可增加促醒神经递质组胺的合成与释放。该药物于 2010 年获得用于发作性睡病的孤儿药资格认定，并于 2018 年获得用于猝倒的突破性疗法资格认定。

已知对该药物过敏或存在重度肝功能损害的患者禁用 pitolisant。该药可延长 QT 间期，应避免用于已知 QT 间期延长、既往有心律失常病史或存在尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes）其他危险因素的患者。对终末期肾病患者不推荐使用该药。中度肝功能损害、中至重度肾功能损害（估算肾小球滤过率低于 60 mL/min/1.73 m²）以及 CYP2D6 慢代谢者需要减量。

强效 CYP2D6 抑制剂可增加 pitolisant 暴露量，需将剂量下调 50%。强效 CYP3A4 诱导剂可能降低 pitolisant 暴露量，可能需要调整剂量。中枢作用的 H₁ 受体拮抗剂（如第一代抗组胺药）可能削弱该药疗效，应避免合用。pitolisant 可能降低激素类避孕药的有效性；治疗期间及停药后至少 21 天内建议采用非激素类替代避孕方式。

发作性睡病是一种以睡眠—觉醒不稳定为特征的罕见慢性神经系统疾病。在美国约影响 170,000 人，主要表现为日间过度嗜睡和猝倒，并伴有其他快速眼动（rapid eye movement）睡眠调控异常的表现，包括幻觉和睡眠瘫痪。在多数患者中，发作性睡病与大脑中下丘脑分泌素（hypocretin）或食欲素（orexin）信号通路丧失有关。