FDA, 소아 기면증 환자의 탈력발작 치료제로 피톨리산트 승인

미국 식품의약국(FDA)이 6세 이상의 기면증 동반 소아 환자의 탈력발작(cataplexy) 치료를 위한 피톨리산트(pitolisant, 제품명: Wakix; Harmony Biosciences 개발) 정제의 보충 신약 허가 신청(sNDA)을 승인했다. 이번 추가 승인으로 인해 피톨리산트는 미국 내에서 탈력발작 동반 여부와 관계없이 기면증 성인 및 소아 환자 모두에게 사용할 수 있도록 승인된 유일한 비향정신성(non-scheduled) 치료제가 되었다.

하모니 바이오사이언스(Harmony Biosciences)의 최고 의학 및 과학 책임자는 "이번 승인을 통해 임상의들은 기면증을 앓고 있는 6세 이상의 환자에서 과도한 주간 졸림증, 탈력발작, 또는 이 두 가지 모두를 치료하기 위해 '와킥스(WAKIX)'를 처방할 수 있는 선택지를 갖게 되었다"라고 언급했다.

피톨리산트는 앞서 2019년 8월 성인 기면증 환자의 과도한 주간 졸림증 치료제로 처음 승인된 바 있으며, 2020년 10월에는 성인의 탈력발작까지 적응증이 확대되었다. 또한 2024년 6월에는 FDA가 6세 이상의 소아 환자에서 나타나는 주간 과다 졸림증에 대해 피톨리산트의 사용을 승인했다. 이번 승인은 소아 대상 적응증을 탈력발작에까지 더욱 확장한 것이다.

이번 탈력발작 동반 소아 환자에 대한 보충 신약 허가 승인은, 5개국(이탈리아, 프랑스, 네덜란드, 러시아, 핀란드)의 11개 수면 센터에서 탈력발작을 앓고 있거나 또는 없는 소아 기면증 환자를 모집하여 진행된 다기관, 이중 맹검, 무작위 배정, 위약 대조 임상 연구 결과에 의해 뒷받침되었다. 2016년 6월 6일부터 2021년 4월 3일 사이에 115명의 참가자가 스크리닝되어 이 중 110명(평균 연령 12.9세 [표준편차 3.0세], 남성 61명 [55%], 탈력발작 동반 90명 [82%]; 피톨리산트 투여군 72명, 위약군 38명)이 무작위 배정되었으며, 최종적으로 107명(피톨리산트 70명, 위약 37명)이 이중 맹검 기간을 성공적으로 완료했다.

임상 시험의 이중 맹검 기간이 종료된 시점에서, 주요 1차 평가 지표인 울란리나 기면증 척도(UNS; Ullanlinna Narcolepsy Scale) 총점의 평균 조정 차이는 피톨리산트 치료군이 -6.3(표준오차 1.1), 위약 치료군이 -2.6(1.4)이었다(최소제곱 평균 차이 -3.7; 95% 신뢰구간 -6.4 ~ -1.0, P=0.007). 치료의 마지막 주 동안 주간 최소제곱 평균 탈력발작 발생률의 위약 대비 피톨리산트의 비율은 0.4(95% 신뢰구간 0.2~1.0, P=0.05)였다. 주간 탈력발작 비율은 피톨리산트 투여군에서 75% 감소한 반면, 위약 투여군에서는 38% 감소했다.

또한 소아 주간 졸림증 척도(Pediatric Daytime Sleepiness Scale)의 조정 평균 차이에서, 베이스라인 시점부터 이중 맹검 기간 종료 시점까지 위약 투여군에 비해 피톨리산트 치료군에서 더 현저한 폭의 감소를 보였다.

안전성 관련, 피톨리산트 환자 72명 중 22명(31%)과 위약 환자 38명 중 13명(34%)이 투여 기간 이상반응을 호소했다. 가장 빈번하게 보고된 이상반응(환자의 5% 이상 발생)은 두통(피톨리산트 14명 [19%], 위약 3명 [8%])과 불면증(피톨리산트 5명 [7%], 위약 1명 [3%])이었다. 심각한 중증도 이상반응은 보고되지 않았다. 한편 성인 환자 대상 여러 기존 위약 대조 임상 시험 당시의 가장 일반적인 빈출 이상반응은 불면증, 메스꺼움 증세 및 불안 호소 등이었다.

피톨리산트(Pitolisant)는 히스타민-3(H3) 수용체 선택적 길항제이자 역효능제(inverse agonist)이다. 약물 작용 기전이 아직 완전히 규명되지는 않았으나, 약물이 H3 수용체 활성을 매개하여 뇌 각성 촉진 신경전달물질인 히스타민의 합성 및 뇌 내 방출을 증가시키는 것으로 추정된다. 이 약물은 앞서 2010년에 기면증 조기 희귀의약품(orphan drug)으로 최초 지정되었으며, 2018년에는 탈력발작 관련 유망 혁신신약(breakthrough therapy)으로도 지정된 바 있다.

단, 이 피톨리산트는 성분에 심각한 과민성 반응을 보이거나 심각한 간 장애를 앓고 있는 고위험군에게는 금기시된다. 또한 QT 간격을 연장하므로, 기존 QT 연장 환자, 심장 부정맥 기왕력자 또는 토르사드 드 푸앵트(torsade de pointes)의 기타 위험 인자 보유자는 처방과 투약이 피고장 강력히 회피되어야 한다. 이 약물은 말기 신부전 보유 환자에게도 투여가 통제된다. 아울러 중등도 이상 간 기능 저하 환자 및, 일반 신장 기능 장애 환자군(추정 사구체 단위 여과율 수치가 60 mL/min/1.73m² 미만 기준) 및 주요 체내 약물 분해 CYP2D6 대사 불량 보유 환자 등은 의학적으로 조제 용량 감축이 필수로 요구된다.

아울러 강력한 CYP2D6 억제제 약물과 관련된 복용은 피톨리산트의 최고 흡수 노출 증가 위험이 생길 매우 큰 작용 효과가 존재하므로 50%의 용량 집중 감량이 обязательно 필수 요건이다. 강력한 CYP3A4 유도제의 경우에는 피톨리산트 신체 노출 효과 약화를 주도하므로, 필요에 따른 집중 추가 투여 재조정 조치가 필요할 잠재 소지가 다분하다. 중추 관련 H1(히스타민1) 수용체 길항제(예: 1세대 항히스타민제 약재)의 기능적인 효과 상충은 해당 병용 핵심 기능 등을 떨어뜨리므로 상호 병행 회피 대상 1호로 분류된다. 또한 피톨리산트는 임상의들이 처방 중인 특정 피임 호르몬 약품 조제의 전체적 약리 효과마저 저하시킬 매우 부정적인 잠재 위협이 충분하므로, 관련된 의학 투여 복용 기간 동안과 종료 후에도 최소 21일의 특수 관찰 기간에는 무조건적인 비호르몬 계통의 대안 요법 도입 적용이 매우 강력히 필수 대안으로 절대 권고 기준 설정된다.

기면증(Narcolepsy)은 환자의 일반적 수면-각성 불안정성을 특징으로 하는 만성 신경 희귀 질환 중의 하나에 속한다. 이 질병은 미국 내 약 환자 17만 명에서 발병 빈도 등 고통 발생을 초래하며, 대낮 과도한 주간 졸림 및 추가 탈력 발작 수반 질병 진단 등으로 정의되고 여타 다수 기타 환각 및 이와 동반 다발 심각 발생하는 일반 가위눌림, 수면 마비 관련 상태 등의 렘(REM) 수면의 각종 활동 무너짐 규제 상실 현상을 포함 포괄 통제를 이룬다. 극대 다수의 대다수 환자들에서는 이 질환 발생 발병 유력 기전 등은 주요 뇌 안의 호르몬인 하이포크레틴(hypocretin) 신경 물질 또는 오렉신(orexin) 뇌 지령 화학 뇌 자극 관련 전달 체계 신호 시스템 구조 관련 각종 특정 기능 부재 소실 등과 주로 결부돼 발병 징조와 크게 깊이 매우 긴밀히 연관 현상을 일으키고 지목된다고 의학적으로 관측 규명되어 알려져 왔다.