FDA aprova pitolisant para cataplexia em pacientes pediátricos com narcolepsia

A FDA aprovou o pedido suplementar de novo medicamento (sNDA) para comprimidos de pitolisant (Wakix; Harmony Biosciences) para o tratamento da cataplexia em pacientes pediátricos com narcolepsia, a partir de 6 anos de idade. Essa aprovação suplementar torna o pitolisant a única terapia não controlada (non-scheduled) aprovada nos EUA tanto para pacientes pediátricos quanto adultos com narcolepsia com ou sem cataplexia.

"Com esta aprovação, os clínicos agora têm a opção de prescrever WAKIX para tratar sonolência diurna excessiva, cataplexia, ou ambas, em pacientes com narcolepsia a partir de 6 anos", observou o Chief Medical and Scientific Officer da Harmony Biosciences.

Pitolisant foi aprovado em agosto de 2019 para sonolência diurna excessiva em pacientes adultos com narcolepsia, e a indicação foi ampliada em outubro de 2020 para incluir cataplexia em adultos. Em junho de 2024, a agência aprovou pitolisant para sonolência diurna excessiva em pacientes pediátricos a partir de 6 anos. A aprovação atual estende a indicação pediátrica para incluir cataplexia.

O pedido suplementar de novo medicamento para a aprovação pediátrica em cataplexia foi sustentado por achados de um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, que recrutou pacientes com narcolepsia com ou sem cataplexia em 11 centros do sono em 5 países (Itália, França, Países Baixos, Rússia e Finlândia). Entre 6 de junho de 2016 e 3 de abril de 2021, 115 participantes foram triados e 110 foram randomizados (idade média, 12,9 [DP, 3,0] anos; 61 [55%] do sexo masculino; e 90 [82%] com cataplexia; pitolisant: n = 72; placebo: n = 38); 107 (pitolisant: n = 70; placebo: n = 37) completaram o período duplo-cego.

Ao final do período duplo-cego do estudo, a diferença média ajustada no escore total da Ullanlinna Narcolepsy Scale (UNS), o desfecho primário, foi de -6,3 (EP, 1,1) em pacientes tratados com pitolisant e de -2,6 (1,4) em pacientes tratados com placebo (diferença das médias de mínimos quadrados, -3,7; IC 95%, -6,4 a -1,0; P = 0,007). Durante a última semana de tratamento, a razão de taxas pitolisant versus placebo foi de 0,4 (IC 95%, 0,2 - 1,0; P = 0,05) para a taxa semanal média de mínimos quadrados de cataplexia. A taxa semanal de cataplexia diminuiu 75% em pacientes que receberam pitolisant e 38% em pacientes que receberam placebo.

A diferença média ajustada na Pediatric Daytime Sleepiness Scale mostrou uma redução maior no grupo pitolisant do que no grupo placebo, da linha de base até o fim do período duplo-cego.

Vinte e dois (31%) de 72 pacientes relataram eventos adversos emergentes do tratamento com pitolisant versus 13 (34%) de 38 pacientes tratados com placebo. Os eventos adversos relatados com maior frequência (afetando ≥5% dos pacientes) foram cefaleia (pitolisant, n = 14 [19%]; placebo, n = 3 [8%]) e insônia (pitolisant, n = 5 [7%]; placebo, n = 1 [3%]). Não foram relatados eventos adversos graves. Em ensaios controlados por placebo em pacientes com narcolepsia com ou sem cataplexia, as reações adversas mais comuns em adultos foram insônia, náusea e ansiedade.

Pitolisant é um antagonista seletivo e agonista inverso do receptor de histamina 3. Embora o mecanismo de ação exato não esteja completamente estabelecido, acredita-se que sua eficácia seja mediada pela atividade no receptor de histamina 3, levando ao aumento da síntese e liberação de histamina, um neurotransmissor promotor de vigília. O medicamento recebeu a designação de medicamento órfão para narcolepsia em 2010 e a designação de terapia inovadora (breakthrough therapy designation) para tratamento de cataplexia em 2018.

Pitolisant é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao fármaco ou com insuficiência hepática grave. O medicamento prolonga o intervalo QT e deve ser evitado em pacientes com prolongamento de QT conhecido, histórico de arritmias cardíacas ou outros fatores de risco para torsade de pointes. O fármaco não é recomendado para pessoas com doença renal terminal. Reduções de dose são necessárias em pacientes com insuficiência hepática moderada, insuficiência renal moderada a grave (taxa de filtração glomerular estimada inferior a 60 mL/min/1,73 m²) e metabolizadores pobres de CYP2D6.

Inibidores fortes de CYP2D6 podem aumentar a exposição ao pitolisant e exigem uma redução de 50% da dose. Indutores fortes de CYP3A4 podem reduzir a exposição ao pitolisant, potencialmente exigindo ajustes de dose. Antagonistas do receptor H₁ de ação central (por exemplo, anti-histamínicos de primeira geração) podem atenuar a eficácia do fármaco e devem ser evitados. Pitolisant pode reduzir a eficácia de contraceptivos hormonais; recomenda-se contracepção alternativa não hormonal durante o tratamento e por pelo menos 21 dias após a descontinuação.

A narcolepsia é um distúrbio neurológico raro e crônico caracterizado por instabilidade do ciclo sono-vigília. Ela afeta aproximadamente 170.000 pessoas nos EUA e é definida por sonolência diurna excessiva e cataplexia, juntamente com outras manifestações de desregulação do sono de movimentos oculares rápidos, incluindo alucinações e paralisia do sono. Na maioria dos pacientes, a narcolepsia está associada à perda da sinalização de hipocretina ou orexina no cérebro.