FDA、小児ナルコレプシー患者の情動脱力発作に対するpitolisantを承認

FDAは、ナルコレプシーを有する6歳以上の小児患者における情動脱力発作（cataplexy）の治療を適応として、pitolisant錠（Wakix; Harmony Biosciences）の補足新薬承認申請（sNDA）を承認した。この追加承認により、pitolisantは、情動脱力発作の有無を問わず、小児および成人のナルコレプシー患者の双方に対して米国で承認された唯一の非規制薬（non-scheduled therapy）となった。

Harmony BiosciencesのChief Medical and Scientific Officerは、「今回の承認により、臨床医はナルコレプシーを有する6歳以上の患者に対し、日中の過度の眠気、情動脱力発作、またはその両方を治療する目的でWAKIXを処方する選択肢を持つことになった」と述べた。

pitolisantは2019年8月、成人ナルコレプシー患者の日中の過度の眠気に対して承認され、2020年10月には成人の情動脱力発作が適応に追加された。2024年6月には、6歳以上の小児患者における日中の過度の眠気に対して承認された。今回の承認により、小児の適応は情動脱力発作にも拡大された。

今回の小児における情動脱力発作の承認に関する補足新薬承認申請は、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、多施設試験の結果により支持された。この試験では、5か国（イタリア、フランス、オランダ、ロシア、フィンランド）の11の睡眠センターから、情動脱力発作の有無を問わないナルコレプシー患者を登録した。2016年6月6日から2021年4月3日の間に115人がスクリーニングされ、110人が無作為に割り付けられた（平均年齢12.9［SD, 3.0］歳、男性61人［55%］、情動脱力発作あり90人［82%］；pitolisant：n = 72；プラセボ：n = 38）。二重盲検期間を完遂したのは107人（pitolisant：n = 70；プラセボ：n = 37）であった。

試験の二重盲検期間終了時点で、主要評価項目であるUllanlinna Narcolepsy Scale（UNS）総スコアの平均調整差は、pitolisant治療群で-6.3（SE, 1.1）、プラセボ群で-2.6（1.4）であった（最小二乗平均差、-3.7；95% CI、-6.4～-1.0、P = 0.007）。治療最終週における情動脱力発作の最小二乗平均週発現率について、pitolisant対プラセボの率比は0.4（95% CI、0.2 - 1.0、P = 0.05）であった。週当たりの情動脱力発作率は、pitolisant投与患者で75%減少し、プラセボ投与患者では38%減少した。

Pediatric Daytime Sleepiness Scaleの調整平均差は、ベースラインから二重盲検期間終了までの変化において、プラセボ群よりもpitolisant群でより大きな減少を示した。

治療下で発現した有害事象（treatment-emergent adverse events）は、pitolisant投与72人中22人（31%）で報告されたのに対し、プラセボ投与38人中13人（34%）で報告された。最も頻繁に報告された有害事象（患者の≥5%に影響）は、頭痛（pitolisant、n = 14［19%］；プラセボ、n = 3［8%］）および不眠（pitolisant、n = 5［7%］；プラセボ、n = 1［3%］）であった。重篤な有害事象は報告されなかった。情動脱力発作の有無を問わないナルコレプシー患者を対象としたプラセボ対照試験では、成人で最も一般的な副作用は不眠、悪心、不安であった。

pitolisantは選択的ヒスタミンH3受容体拮抗薬かつインバースアゴニストである。作用機序の正確な詳細は完全には確立されていないが、その有効性はヒスタミンH3受容体活性を介し、覚醒促進性神経伝達物質であるヒスタミンの合成および放出を増加させることによると考えられている。本剤は2010年にナルコレプシーに対する希少疾病用医薬品指定（orphan drug designation）を、2018年に情動脱力発作に対する画期的治療薬指定（breakthrough therapy designation）を受けた。

pitolisantは、本剤に対する既知の過敏症がある患者、または重度の肝機能障害患者では禁忌である。本剤はQT間隔を延長するため、QT延長が既知の患者、不整脈の既往がある患者、またはtorsade de pointesの他のリスク因子を有する患者では避けるべきである。末期腎不全患者では推奨されない。中等度の肝機能障害、中等度～重度の腎機能障害（推算糸球体濾過量が60 mL/min/1.73 m²未満）、およびCYP2D6の低代謝者では減量が必要である。

強力なCYP2D6阻害薬はpitolisant曝露量を増加させ、50%の用量減量が必要となる場合がある。強力なCYP3A4誘導薬はpitolisant曝露量を低下させる可能性があり、用量調整が必要となり得る。中枢作用性のH₁受容体拮抗薬（例：第一世代抗ヒスタミン薬）は本剤の有効性を減弱させる可能性があるため、併用を避けるべきである。pitolisantはホルモン避妊薬の有効性を低下させる可能性があるため、治療中および中止後少なくとも21日間は代替の非ホルモン避妊法が推奨される。

ナルコレプシーは、睡眠と覚醒の不安定性を特徴とする、まれで慢性の神経疾患である。米国では約170,000人が罹患しているとされ、日中の過度の眠気および情動脱力発作に加え、幻覚や睡眠麻痺など、レム睡眠（rapid eye movement sleep）の調節異常に関連する他の症状を伴う。多くの患者では、脳内のヒポクレチン（hypocretin）またはオレキシン（orexin）シグナルの喪失と関連している。