FDA lässt Pitolisant zur Behandlung der Kataplexie bei pädiatrischen Narkolepsie-Patienten zu

Die FDA hat den ergänzenden Zulassungsantrag (supplemental new drug application) für Pitolisant-Tabletten (Wakix; Harmony Biosciences) zur Behandlung der Kataplexie bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren mit Narkolepsie genehmigt. Mit dieser ergänzenden Zulassung ist Pitolisant die einzige in den USA zugelassene, nicht dem Betäubungsmittelrecht unterliegende Therapie (non-scheduled therapy) für pädiatrische und erwachsene Patienten mit Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie.

„Mit dieser Zulassung haben Ärztinnen und Ärzte nun die Möglichkeit, WAKIX zur Behandlung von exzessiver Tagesschläfrigkeit, Kataplexie oder beidem bei Patienten ab 6 Jahren mit Narkolepsie zu verordnen“, erklärte der Chief Medical and Scientific Officer von Harmony Biosciences.

Pitolisant wurde im August 2019 zur Behandlung der exzessiven Tagesschläfrigkeit bei erwachsenen Patienten mit Narkolepsie zugelassen; im Oktober 2020 wurde die Indikation auf Kataplexie bei Erwachsenen ausgeweitet. Im Juni 2024 genehmigte die Behörde Pitolisant zur Behandlung der exzessiven Tagesschläfrigkeit bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren. Die aktuelle Zulassung erweitert die pädiatrische Indikation nun auf die Kataplexie.

Der ergänzende Zulassungsantrag für die pädiatrische Kataplexie-Indikation stützte sich auf Ergebnisse einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Multicenter-Studie, in der Patienten mit Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie aus 11 Schlafzentren in 5 Ländern (Italien, Frankreich, Niederlande, Russland und Finnland) rekrutiert wurden. Zwischen dem 6. Juni 2016 und dem 3. April 2021 wurden 115 Teilnehmende gescreent und 110 randomisiert (mittleres Alter 12,9 [SD, 3,0] Jahre, 61 [55%] männlich und 90 [82%] mit Kataplexie; Pitolisant: n = 72; Placebo: n = 38); 107 (Pitolisant: n = 70; Placebo: n = 37) schlossen die doppelblinde Phase ab.

Am Ende der doppelblinden Studienphase betrug die mittlere adjustierte Differenz im Gesamtscore der Ullanlinna Narcolepsy Scale (UNS) als primärem Endpunkt -6,3 (SE, 1,1) bei mit Pitolisant behandelten Patienten und -2,6 (1,4) bei mit Placebo behandelten Patienten (Least-Squares-Mittelwertdifferenz, -3,7; 95%-KI, -6,4 bis -1,0; P = 0,007). In der letzten Behandlungswoche lag das Verhältnis der Raten Pitolisant zu Placebo für die Least-Squares-Mittelwerte der wöchentlichen Kataplexie-Rate bei 0,4 (95%-KI, 0,2–1,0; P = 0,05). Die wöchentliche Kataplexie-Rate nahm bei Patienten, die Pitolisant erhielten, um 75% ab, gegenüber 38% in der Placebogruppe.

Die adjustierte mittlere Differenz der Pediatric Daytime Sleepiness Scale zeigte vom Ausgangswert bis zum Ende der doppelblinden Phase eine stärkere Abnahme in der Pitolisant-Gruppe als in der Placebogruppe.

Insgesamt berichteten 22 (31%) von 72 Patienten unter Pitolisant über behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (treatment-emergent adverse events) gegenüber 13 (34%) von 38 Patienten unter Placebo. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse (bei ≥5% der Patienten) waren Kopfschmerzen (Pitolisant, n = 14 [19%]; Placebo, n = 3 [8%]) und Insomnie (Pitolisant, n = 5 [7%]; Placebo, n = 1 [3%]). Schwere unerwünschte Ereignisse wurden nicht berichtet. In placebokontrollierten Studien bei Patienten mit Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie waren die häufigsten Nebenwirkungen bei Erwachsenen Insomnie, Übelkeit und Angst.

Pitolisant ist ein selektiver Histamin-3-Rezeptorantagonist und inverser Agonist. Obwohl der genaue Wirkmechanismus nicht vollständig geklärt ist, wird angenommen, dass die Wirksamkeit über die Aktivität am Histamin-3-Rezeptor vermittelt wird, was zu einer erhöhten Synthese und Freisetzung von Histamin führt – einem wachheitsfördernden Neurotransmitter. Das Arzneimittel erhielt 2010 den Orphan-Drug-Status für Narkolepsie und 2018 die Breakthrough-Therapy-Designation für die Behandlung der Kataplexie.

Pitolisant ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder bei schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert. Das Arzneimittel verlängert das QT-Intervall und sollte bei Patienten mit bekannter QT-Verlängerung, einer Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen oder anderen Risikofaktoren für Torsade de pointes vermieden werden. Bei terminaler Niereninsuffizienz wird das Arzneimittel nicht empfohlen. Dosisreduktionen sind erforderlich bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz, mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate unter 60 mL/min/1,73 m²) sowie bei Patienten mit geringer CYP2D6-Metabolisierung.

Starke CYP2D6-Inhibitoren können die Exposition gegenüber Pitolisant erhöhen und machen eine Dosisreduktion um 50% erforderlich. Starke CYP3A4-Induktoren können die Exposition gegenüber Pitolisant verringern, wodurch Dosisanpassungen notwendig werden können. Zentral wirksame H₁-Rezeptorantagonisten (z. B. Antihistaminika der 1. Generation) können die Wirksamkeit des Arzneimittels abschwächen und sollten vermieden werden. Pitolisant kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva vermindern; während der Behandlung und für mindestens 21 Tage nach Absetzen wird eine alternative nicht-hormonelle Kontrazeption empfohlen.

Narkolepsie ist eine seltene, chronische neurologische Erkrankung, die durch eine Instabilität des Schlaf-Wach-Rhythmus gekennzeichnet ist. In den USA sind etwa 170.000 Menschen betroffen; definiert ist sie durch exzessive Tagesschläfrigkeit und Kataplexie sowie weitere Manifestationen einer Dysregulation des REM-Schlafs (rapid eye movement), darunter Halluzinationen und Schlaflähmung. Bei den meisten Patienten ist Narkolepsie mit einem Verlust der Hypocretin- bzw. Orexin-Signalübertragung im Gehirn assoziiert.