La FDA approuve le pitolisant contre la cataplexie chez les enfants atteints de narcolepsie

La FDA a approuvé la demande complémentaire d’autorisation de mise sur le marché (sNDA) pour les comprimés de pitolisant (Wakix; Harmony Biosciences) dans le traitement de la cataplexie chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus atteints de narcolepsie. Cette approbation complémentaire fait du pitolisant la seule thérapie non contrôlée (« non-scheduled ») approuvée aux États-Unis chez les patients pédiatriques et adultes atteints de narcolepsie, avec ou sans cataplexie.

« Avec cette approbation, les cliniciens disposent désormais de la possibilité de prescrire WAKIX pour traiter la somnolence diurne excessive, la cataplexie, ou les deux, chez les patients âgés de 6 ans et plus atteints de narcolepsie », a déclaré le Chief Medical and Scientific Officer de Harmony Biosciences.

Le pitolisant a été approuvé en août 2019 pour la somnolence diurne excessive chez les patients adultes atteints de narcolepsie, et l’indication a été élargie en octobre 2020 pour inclure la cataplexie chez l’adulte. En juin 2024, l’agence a approuvé le pitolisant pour la somnolence diurne excessive chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus. L’approbation actuelle étend l’indication pédiatrique pour inclure la cataplexie.

La demande complémentaire d’autorisation de mise sur le marché pour l’indication pédiatrique dans la cataplexie s’appuyait sur les résultats d’une étude multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, ayant recruté des patients atteints de narcolepsie avec ou sans cataplexie dans 11 centres du sommeil situés dans 5 pays (Italie, France, Pays-Bas, Russie et Finlande). Entre le 6 juin 2016 et le 3 avril 2021, 115 participants ont été dépistés et 110 ont été randomisés (âge moyen, 12,9 [ET, 3,0] ans, 61 [55%] de sexe masculin, et 90 [82%] présentant une cataplexie ; pitolisant : n = 72 ; placebo : n = 38) ; 107 (pitolisant : n = 70 ; placebo : n = 37) ont terminé la période en double aveugle.

À l’issue de la période en double aveugle de l’essai, la différence moyenne ajustée du score total à l’Ullanlinna Narcolepsy Scale (UNS), critère principal, était de -6,3 (ET, 1,1) chez les patients traités par pitolisant et de -2,6 (1,4) chez ceux traités par placebo (différence de la moyenne des moindres carrés, -3,7 ; IC à 95%, -6,4 à -1,0, P = 0,007). Durant la dernière semaine de traitement, le rapport des taux pitolisant/placebo était de 0,4 (IC à 95%, 0,2 - 1,0, P = 0,05) pour le taux hebdomadaire moyen de cataplexie (moyenne des moindres carrés). Le taux hebdomadaire de cataplexie a diminué de 75% chez les patients ayant reçu le pitolisant et de 38% chez ceux ayant reçu le placebo.

La différence moyenne ajustée à la Pediatric Daytime Sleepiness Scale a montré une diminution plus importante dans le groupe pitolisant que dans le groupe placebo entre l’inclusion et la fin de la période en double aveugle.

Vingt-deux (31%) des 72 patients ont rapporté des événements indésirables apparus sous traitement avec le pitolisant, contre 13 (34%) des 38 patients sous placebo. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés (touchant ≥5% des patients) étaient les céphalées (pitolisant, n = 14 [19%] ; placebo, n = 3 [8%]) et l’insomnie (pitolisant, n = 5 [7%] ; placebo, n = 1 [3%]). Aucun événement indésirable grave n’a été rapporté. Dans les essais contrôlés versus placebo chez des patients atteints de narcolepsie avec ou sans cataplexie, les effets indésirables les plus fréquents chez l’adulte étaient l’insomnie, les nausées et l’anxiété.

Le pitolisant est un antagoniste sélectif et agoniste inverse des récepteurs de l’histamine 3. Bien que le mécanisme d’action précis ne soit pas entièrement établi, son efficacité serait médiée par l’activité sur les récepteurs de l’histamine 3, entraînant une augmentation de la synthèse et de la libération d’histamine, un neurotransmetteur favorisant l’éveil. Le médicament a obtenu la désignation de médicament orphelin pour la narcolepsie en 2010 et la désignation de breakthrough therapy pour le traitement de la cataplexie en 2018.

Le pitolisant est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au médicament ou une insuffisance hépatique sévère. Le médicament allonge l’intervalle QT et doit être évité chez les patients ayant un allongement du QT connu, des antécédents d’arythmies cardiaques ou d’autres facteurs de risque de torsade de pointes. Le médicament n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale. Des réductions de dose sont nécessaires chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, une insuffisance rénale modérée à sévère (débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 60 mL/min/1,73 m²) et chez les métaboliseurs lents du CYP2D6.

Les inhibiteurs puissants du CYP2D6 peuvent augmenter l’exposition au pitolisant et nécessiter une réduction de dose de 50%. Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent réduire l’exposition au pitolisant, pouvant justifier des ajustements posologiques. Les antagonistes des récepteurs H₁ à action centrale (p. ex., antihistaminiques de première génération) peuvent atténuer l’efficacité du médicament et doivent être évités. Le pitolisant peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux ; une contraception alternative non hormonale est recommandée pendant le traitement et pendant au moins 21 jours après l’arrêt.

La narcolepsie est une maladie neurologique rare et chronique, caractérisée par une instabilité des cycles veille-sommeil. Elle touche environ 170 000 personnes aux États-Unis et se définit par une somnolence diurne excessive et une cataplexie, associées à d’autres manifestations d’une dysrégulation du sommeil paradoxal, notamment des hallucinations et des paralysies du sommeil. Chez la plupart des patients, la narcolepsie est associée à une perte de la signalisation de l’hypocrétine ou de l’orexine dans le cerveau.