Claudin 18.2免疫治疗管线在zolbetuximab之后转向下一代候选药物
VYLOY（zolbetuximab-clzb）仍是目前唯一获批用于一线 HER2 阴性、CLDN18.2 阳性胃癌或胃食管结合部腺癌的 CLDN18.2 靶向疗法。当前研发管线正聚焦于下一代抗体、ADC、CAR-T、NK 细胞及双特异性策略，试图在 zolbetuximab 已建立的基准数据基础上进一步提升疗效。
VYLOY (zolbetuximab-clzb) 是目前唯一获批与含氟嘧啶和铂类的化疗联合使用、用于一线治疗肿瘤为 claudin 18.2 阳性的局部晚期不可切除或转移性 HER2 阴性胃腺癌或胃食管结合部腺癌 患者的 CLDN18.2 靶向疗法。Zolbetuximab 已在日本、英国、韩国、美国、加拿大、巴西和中国获批，并已获得欧盟委员会上市许可，该许可适用于全部 27 个欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威。
Claudin 18.2 是一种跨膜紧密连接蛋白，仅表达于正常胃黏膜细胞，并在大多数胃腺癌或胃食管结合部腺癌中保留表达。在正常胃黏膜中，CLDN18.2 通常埋藏于紧密连接内；而在恶性转化过程中，胃黏膜细胞极性的丧失可能导致 CLDN18.2 暴露增加，从而可被治疗性抗体所识别。
Zolbetuximab 是同类首创的免疫球蛋白 G1 单克隆抗体，靶向 CLDN18.2，并可在 CLDN18.2 阳性的胃腺癌或胃食管结合部腺癌细胞中介导抗体依赖性细胞毒作用和补体依赖性细胞毒作用。由于 zolbetuximab 是迄今唯一在对照性关键临床研究中接受评估的候选药物，因此已成为后续抗 CLDN18.2 免疫治疗候选药物的当前金标准和基准。
Zolbetuximab 的临床特征显示，在 SPOTLIGHT 和 GLOW III 期试验中，其无进展生存期分别具有统计学显著且临床相关的改善，延长 1.94 个月和 1.41 个月；总生存期分别延长 2.69 个月和 2.23 个月。主要不良事件为胃肠道症状，包括恶心、呕吐和食欲下降。仅有 39.1% 的胃癌患者符合接受 zolbetuximab 治疗的条件；其中一项入组标准是肿瘤组织中 CLDN18.2 表达定义为 75% 癌细胞呈中等至强阳性染色。
由于 zolbetuximab 是一种效应功能有限的嵌合裸单克隆抗体，全球已有众多下一代 CLDN18.2 靶向免疫治疗候选药物正在临床研究中接受评估。CLDN18.2 靶向免疫治疗领域的主要市场机会包括：
- 疗效增强的下一代单克隆抗体
- 采用改良连接子、偶联技术和载荷的抗体偶联药物（ADC）
- 构建优化的嵌合抗原受体 T 细胞和自然杀伤细胞
- 用于募集细胞毒性 T 细胞的双特异性 T 细胞衔接抗体
- 包括 PD-L1、4-1BB、CD47/SIRP-a 或 CD8 在内的双特异性肿瘤免疫抗体
当前，围绕 CLDN18.2 靶向的研发项目正在多种药物形式中积极推进，包括具有更强靶点亲和力以及增强 ADCC、CDC 和 ADCP 的裸单克隆抗体，以及先进的 CAR-T、NK 细胞和双特异性抗体策略。