zolbetuximab 이후 차세대 후보에 집중되는 Claudin 18.2 면역치료 파이프라인

**VYLOY (zolbetuximab-clzb)**는 종양이 claudin 18.2 양성인 국소 진행성 절제 불가 또는 전이성 HER2 음성 위암 또는 위식도접합부 선암 환자의 1차 치료에서 fluoropyrimidine 및 platinum 함유 화학요법과 병용하도록 승인된 유일한 CLDN18.2 표적 치료제다. Zolbetuximab는 일본, 영국, 한국, 미국, 캐나다, 브라질, 중국에서 승인됐으며, 유럽연합 27개 회원국 전체와 아이슬란드, 리히텐슈타인, 노르웨이에서 유효한 유럽연합 집행위원회(European Commission)의 시판 허가도 받았다.

Claudin 18.2는 정상 위점막 세포에서만 발현되는 막관통 타이트 정션 단백질이며, 대부분의 위암 또는 위식도접합부 선암에서도 유지된다. 정상 위점막에서는 CLDN18.2가 일반적으로 타이트 정션 내부에 묻혀 있으나, 악성 전환 과정에서 위점막 세포의 극성이 소실되면 CLDN18.2가 더 노출돼 치료용 항체가 접근할 수 있게 될 수 있다.

Zolbetuximab는 CLDN18.2를 표적하는 최초 계열(first-in-class) 면역글로불린 G1 단일클론항체로, CLDN18.2 양성 위암 또는 위식도접합부 선암 세포에서 항체의존성 세포독성(ADCC)과 보체의존성 세포독성(CDC)을 매개한다. Zolbetuximab는 현재까지 대조된 중추적 임상시험에서 평가된 유일한 후보이기 때문에, 후속 항-CLDN18.2 면역치료 후보들의 현재 골드 스탠더드이자 벤치마크가 됐다.

Zolbetuximab의 임상 프로파일은 SPOTLIGHT 또는 GLOW 3상 시험에서 각각 무진행생존기간을 1.94개월 또는 1.41개월, 전체생존기간을 2.69개월 또는 2.23개월 연장해 통계적으로 유의하고 임상적으로도 의미 있는 개선을 보였다. 주요 이상반응은 오심, 구토, 식욕 감소를 포함한 위장관 증상이었다. 위암 환자 중 zolbetuximab 치료 대상이 된 비율은 39.1%에 불과했으며, 포함 기준 가운데 하나는 종양 조직에서 암세포의 75%에서 중등도 이상 강한 염색으로 정의되는 CLDN18.2 발현이었다.

Zolbetuximab는 효과기 기능이 제한적인 키메라형 비접합 단일클론항체이기 때문에, 전 세계 임상시험에서 다수의 차세대 CLDN18.2 표적 면역치료 후보가 평가되고 있다. CLDN18.2 표적 면역치료 분야의 주요 시장 기회는 다음과 같다:

• 효능이 향상된 차세대 단일클론항체
• 개선된 링커, 접합 기술, 페이로드를 갖춘 항체-약물 접합체
• 구조가 개선된 키메라 항원수용체 T세포와 자연살해세포
• 세포독성 T세포 유도를 위한 이중특이적 T세포 결합 항체
• PD-L1, 4-1BB, CD47/SIRP-a 또는 CD8을 포함하는 이중특이적 면역항암 항체

강화된 표적 친화성과 증가된 ADCC, CDC, ADCP를 갖춘 비접합 단일클론항체를 비롯해, 진전된 CAR-T, NK세포, 이중특이적 항체 접근법 등 다양한 약물 양식 전반에서 CLDN18.2 표적 연구개발 프로그램이 활발히 추진되고 있다.