Claudin 18.2免疫療法パイプライン、zolbetuximab後は次世代候補が中心に

VYLOY (zolbetuximab-clzb) は、腫瘍が claudin 18.2陽性である局所進行切除不能または転移性の HER2陰性胃腺がんまたは胃食道接合部腺がん 患者に対する一次治療として、フルオロピリミジン系および白金製剤を含む化学療法との併用で承認された、唯一の CLDN18.2 標的治療薬である。zolbetuximabは日本、英国、韓国、米国、カナダ、ブラジル、中国で承認されており、欧州委員会からも、EU加盟27カ国に加え、アイスランド、リヒテンシュタイン、ノルウェーで有効な販売承認を取得している。

Claudin 18.2は、正常胃粘膜細胞にのみ発現する膜貫通型のタイトジャンクション蛋白であり、その発現は大半の胃腺がんまたは胃食道接合部腺がんでも保持される。正常胃粘膜では、CLDN18.2は通常タイトジャンクション内に埋もれているが、悪性化の過程では胃粘膜細胞の極性喪失により、CLDN18.2がより露出し、治療用抗体がアクセス可能になる場合がある。

zolbetuximabは、CLDN18.2を標的とし、CLDN18.2陽性の胃腺がんまたは胃食道接合部腺がん細胞において抗体依存性細胞傷害活性（ADCC）および補体依存性細胞傷害活性（CDC）を媒介する、同種初の免疫グロブリンG1モノクローナル抗体である。zolbetuximabは、これまでに対照を伴う主要臨床試験で評価された唯一の候補であることから、後続の抗CLDN18.2免疫療法候補にとって現在のゴールドスタンダードであり、ベンチマークとなっている。

zolbetuximabの臨床プロファイルでは、SPOTLIGHT または GLOW の第III相試験において、それぞれ無増悪生存期間（PFS）が1.94カ月または1.41カ月、全生存期間（OS）が2.69カ月または2.23カ月延長し、統計学的に有意で臨床的にも意味のある改善が示された。主な有害事象は、悪心、嘔吐、食欲低下を含む消化器症状であった。胃がん患者のうちzolbetuximab治療の適格となったのは39.1%にとどまった。組み入れ基準の1つは、腫瘍組織においてがん細胞の75%で中等度から強度の染色を示すCLDN18.2発現であった。

zolbetuximabはエフェクター機能が限定的なキメラ型のnakedモノクローナル抗体であるため、世界各地の臨床試験で多数の次世代CLDN18.2標的免疫療法候補が評価されている。CLDN18.2標的免疫療法領域における主な市場機会は以下の通りである。

• 有効性を高めた次世代モノクローナル抗体
• リンカー、結合技術、ペイロードを改良した抗体薬物複合体（ADC）
• 構築を改善したキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）およびナチュラルキラー細胞（NK細胞）
• 細胞傷害性T細胞の動員を目的とする二重特異性T細胞エンゲージング抗体
• PD-L1、4-1BB、CD47/SIRP-a、CD8を含む二重特異性免疫腫瘍学抗体

CLDN18.2を標的とする研究開発プログラムは、標的親和性を高め、ADCC、CDC、ADCPを増強したnakedモノクローナル抗体に加え、高度なCAR-T、NK細胞、二重特異性抗体アプローチを含め、さまざまな薬剤モダリティで活発に進められている。