Le pipeline de l’immunothérapie ciblant Claudin 18.2 se concentre sur des candidats de nouvelle génération après zolbetuximab

VYLOY (zolbetuximab-clzb) est le seul traitement ciblant CLDN18.2 approuvé en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine pour le traitement de première ligne des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne HER2 négatif localement avancé non résécable ou métastatique, dont les tumeurs sont positives pour claudin 18.2. Zolbetuximab a été approuvé au Japon, au Royaume-Uni, en Corée, aux États-Unis, au Canada, au Brésil et en Chine, et a reçu une autorisation de mise sur le marché de la Commission européenne valable dans les 27 États membres de l’UE ainsi qu’en Islande, au Liechtenstein et en Norvège.

La claudine 18.2 est une protéine transmembranaire des jonctions serrées, exprimée exclusivement dans les cellules normales de la muqueuse gastrique et conservée dans la plupart des adénocarcinomes gastriques ou de la jonction gastro-œsophagienne. Dans la muqueuse gastrique normale, CLDN18.2 est généralement enfouie au sein des jonctions serrées et, lors de la transformation maligne, la perte de polarité des cellules de la muqueuse gastrique peut conduire à une plus grande exposition de CLDN18.2, la rendant ainsi accessible aux anticorps thérapeutiques.

Zolbetuximab est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G1, premier de sa classe, qui cible CLDN18.2 et induit une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps ainsi qu’une cytotoxicité dépendante du complément dans les cellules d’adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne CLDN18.2 positives. Zolbetuximab est devenu l’actuel gold standard et la référence pour les candidats ultérieurs en immunothérapie anti-CLDN18.2, car il est à ce jour le seul candidat à avoir été évalué dans des études cliniques pivot contrôlées.

Le profil clinique de zolbetuximab a montré des améliorations statistiquement significatives et cliniquement pertinentes de la survie sans progression de 1,94 ou 1,41 mois et de la survie globale de 2,69 ou 2,23 mois dans les essais de phase III SPOTLIGHT et GLOW, respectivement. Les principaux événements indésirables étaient des symptômes gastro-intestinaux, notamment des nausées, des vomissements et une diminution de l’appétit. Seuls 39,1 % des patients atteints d’un cancer gastrique étaient éligibles au traitement par zolbetuximab ; l’un des critères d’inclusion était l’expression de CLDN18.2 dans le tissu tumoral, définie par un marquage d’intensité modérée à forte dans 75 % des cellules cancéreuses.

Comme zolbetuximab est un anticorps monoclonal chimérique nu avec une fonction effectrice limitée, de nombreux candidats d’immunothérapie de nouvelle génération ciblant CLDN18.2 sont actuellement évalués dans des études cliniques à travers le monde. Les principales opportunités de marché dans le domaine de l’immunothérapie ciblant CLDN18.2 comprennent :

• des anticorps monoclonaux de nouvelle génération à efficacité renforcée
• des conjugués anticorps-médicament dotés d’une technologie de linker, de conjugaison et de charges utiles améliorées
• des lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique et des cellules natural killer avec des constructions améliorées
• des anticorps bispécifiques engageant les lymphocytes T pour recruter des lymphocytes T cytotoxiques
• des anticorps bispécifiques d’immuno-oncologie incluant PD-L1, 4-1BB, CD47/SIRP-a ou CD8

Des programmes actifs de recherche et développement ciblant CLDN18.2 sont menés dans différentes modalités thérapeutiques, notamment des anticorps monoclonaux nus présentant une affinité accrue pour la cible et une ADCC, CDC et ADCP augmentées, ainsi que des approches avancées de type CAR-T, cellules NK et anticorps bispécifiques.