La cartera de inmunoterapias contra Claudin 18.2 se centra en candidatos de nueva generación tras zolbetuximab

VYLOY (zolbetuximab-clzb) es la única terapia dirigida contra CLDN18.2 aprobada en combinación con quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino para el tratamiento de primera línea de pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica HER2-negativo localmente avanzado irresecable o metastásico cuyos tumores son positivos para claudina 18.2. Zolbetuximab ha sido aprobado en Japón, el Reino Unido, Corea, Estados Unidos, Canadá, Brasil y China, y ha recibido autorización de comercialización de la Comisión Europea válida en los 27 Estados miembros de la UE, así como en Islandia, Liechtenstein y Noruega.

Claudin 18.2 es una proteína transmembrana de unión estrecha expresada exclusivamente en las células normales de la mucosa gástrica y se conserva en la mayoría de los adenocarcinomas gástricos o de la unión gastroesofágica. En la mucosa gástrica normal, CLDN18.2 suele estar oculta dentro de las uniones estrechas y, durante la transformación maligna, la pérdida de polaridad de las células de la mucosa gástrica puede hacer que CLDN18.2 quede más expuesta y, por tanto, accesible a los anticuerpos terapéuticos.

Zolbetuximab es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina G1 pionero en su clase que se dirige a CLDN18.2 y media citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y citotoxicidad dependiente del complemento en células de adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica positivas para CLDN18.2. Zolbetuximab se ha convertido en el actual estándar de referencia y punto de comparación para los candidatos posteriores de inmunoterapia anti-CLDN18.2, ya que es el único candidato evaluado hasta ahora en estudios clínicos pivotales controlados.

El perfil clínico de zolbetuximab mostró mejoras estadísticamente significativas y clínicamente relevantes en la supervivencia libre de progresión de 1.94 o 1.41 meses y en la supervivencia global de 2.69 o 2.23 meses en los ensayos de fase III SPOTLIGHT o GLOW, respectivamente. Los principales acontecimientos adversos fueron síntomas gastrointestinales, entre ellos náuseas, vómitos y disminución del apetito. Solo el 39.1% de los pacientes con cáncer gástrico eran aptos para el tratamiento con zolbetuximab; uno de los criterios de inclusión fue la expresión de CLDN18.2 en tejido tumoral definida por tinción de moderada a intensa en el 75% de las células cancerosas.

Dado que zolbetuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico no conjugado con función efectora limitada, numerosos candidatos de inmunoterapia de nueva generación dirigidos contra CLDN18.2 están siendo evaluados en estudios clínicos en todo el mundo. Las principales oportunidades de mercado en el ámbito de la inmunoterapia dirigida contra CLDN18.2 incluyen:

• anticuerpos monoclonales de nueva generación con mayor eficacia
• conjugados anticuerpo-fármaco con tecnología mejorada de enlazador y conjugación, y cargas citotóxicas
• células T con receptor de antígeno quimérico y células NK con construcciones mejoradas
• anticuerpos biespecíficos que reclutan células T citotóxicas
• anticuerpos biespecíficos de inmuno-oncología que incluyen PD-L1, 4-1BB, CD47/SIRP-a o CD8

Se están desarrollando activamente programas de investigación y desarrollo dirigidos contra CLDN18.2 en distintas modalidades terapéuticas, incluidos anticuerpos monoclonales no conjugados con mayor afinidad por la diana y aumento de ADCC, CDC y ADCP, así como enfoques avanzados con CAR-T, células NK y anticuerpos biespecíficos.