Claudin-18.2-Immuntherapie-Pipeline fokussiert sich nach zolbetuximab auf Kandidaten der nächsten Generation

VYLOY (zolbetuximab-clzb) ist die einzige auf CLDN18.2 zielgerichtete Therapie, die in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem HER2-negativem Magen- oder Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs zugelassen ist, deren Tumoren Claudin 18.2-positiv sind. Zolbetuximab ist in Japan, dem Vereinigten Königreich, Korea, den USA, Kanada, Brasilien und China zugelassen und hat von der Europäischen Kommission eine in allen 27 EU-Mitgliedstaaten sowie in Island, Liechtenstein und Norwegen gültige Marktzulassung erhalten.

Claudin 18.2 ist ein transmembranöses Tight-Junction-Protein, das ausschließlich in normalen Zellen der Magenschleimhaut exprimiert wird und in den meisten Magen- oder Adenokarzinomen des gastroösophagealen Übergangs erhalten bleibt. In normaler Magenschleimhaut ist CLDN18.2 typischerweise innerhalb der Tight Junctions verborgen; während der malignen Transformation kann der Verlust der Polarität von Magenschleimhautzellen dazu führen, dass CLDN18.2 stärker exponiert und damit für therapeutische Antikörper zugänglich wird.

Zolbetuximab ist ein First-in-Class-Immunglobulin-G1-Monoklonaler Antikörper, der auf CLDN18.2 abzielt und in CLDN18.2-positiven Magen- oder Adenokarzinomzellen des gastroösophagealen Übergangs antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität sowie komplementabhängige Zytotoxizität vermittelt. Zolbetuximab gilt derzeit als Goldstandard und Referenzmaßstab für nachfolgende Anti-CLDN18.2-Immuntherapie-Kandidaten, da es bislang der einzige Kandidat ist, der in kontrollierten pivoten klinischen Studien untersucht wurde.

Das klinische Profil von zolbetuximab zeigte in den Phase-III-Studien SPOTLIGHT bzw. GLOW statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens um 1,94 bzw. 1,41 Monate sowie des Gesamtüberlebens um 2,69 bzw. 2,23 Monate. Die wichtigsten unerwünschten Ereignisse waren gastrointestinale Symptome einschließlich Übelkeit, Erbrechen und vermindertem Appetit. Nur 39,1 % der Patienten mit Magenkrebs kamen für eine Behandlung mit zolbetuximab infrage; eines der Einschlusskriterien war die Expression von CLDN18.2 im Tumorgewebe, definiert als mäßige bis starke Färbung in 75 % der Krebszellen.

Da zolbetuximab ein chimärer, „nackter“ monoklonaler Antikörper mit begrenzter Effektorfunktion ist, werden weltweit zahlreiche CLDN18.2-gerichtete Immuntherapie-Kandidaten der nächsten Generation in klinischen Studien untersucht. Zu den wichtigsten Marktchancen im Bereich der CLDN18.2-gerichteten Immuntherapie zählen:

• monoklonale Antikörper der nächsten Generation mit verbesserter Wirksamkeit
• Antikörper-Wirkstoff-Konjugate mit verbesserter Linker- und Konjugationstechnologie sowie optimierten Payloads
• chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen und natürliche Killerzellen mit verbesserten Konstrukten
• bispezifische T-Zell-engagierende Antikörper zur Rekrutierung zytotoxischer T-Zellen
• bispezifische Immunonkologie-Antikörper einschließlich PD-L1, 4-1BB, CD47/SIRP-a oder CD8

Aktive Forschungs- und Entwicklungsprogramme zu CLDN18.2-gerichteten Ansätzen werden über verschiedene Wirkstoffmodalitäten hinweg verfolgt, darunter „nackte“ monoklonale Antikörper mit erhöhter Zielaffinität und gesteigerter ADCC, CDC und ADCP sowie fortschrittliche CAR-T-, NK-Zell- und bispezifische Antikörperansätze.