Pipeline de imunoterapia contra Claudin 18.2 se concentra em candidatos de próxima geração após zolbetuximab

VYLOY (zolbetuximab-clzb) é a única terapia direcionada a CLDN18.2 aprovada em combinação com quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina para o tratamento de primeira linha de pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica HER2-negativo localmente avançado irressecável ou metastático, cujos tumores sejam positivos para claudina 18.2. Zolbetuximab foi aprovado no Japão, no Reino Unido, na Coreia, nos EUA, no Canadá, no Brasil e na China, e recebeu autorização de comercialização da Comissão Europeia válida em todos os 27 Estados-membros da UE, bem como na Islândia, em Liechtenstein e na Noruega.

Claudina 18.2 é uma proteína transmembrana de junção estreita expressa exclusivamente em células normais da mucosa gástrica e é mantida na maioria dos adenocarcinomas gástricos ou da junção gastroesofágica. Na mucosa gástrica normal, CLDN18.2 normalmente fica oculta dentro das junções estreitas e, durante a transformação maligna, a perda da polaridade das células da mucosa gástrica pode fazer com que CLDN18.2 fique mais exposta e, assim, acessível a anticorpos terapêuticos.

Zolbetuximab é um anticorpo monoclonal de imunoglobulina G1 pioneiro em sua classe que tem como alvo CLDN18.2 e medeia citotoxicidade celular dependente de anticorpos e citotoxicidade dependente de complemento em células de adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica positivas para CLDN18.2. Zolbetuximab tornou-se o atual padrão-ouro e referência para candidatos subsequentes de imunoterapia anti-CLDN18.2, pois é o único candidato avaliado até o momento em estudos clínicos pivotais controlados.

O perfil clínico de zolbetuximab mostrou melhorias estatisticamente significativas e clinicamente relevantes na sobrevida livre de progressão de 1,94 ou 1,41 meses e na sobrevida global de 2,69 ou 2,23 meses nos estudos de fase III SPOTLIGHT e GLOW, respectivamente. Os principais eventos adversos foram sintomas gastrointestinais, incluindo náusea, vômito e diminuição do apetite. Apenas 39,1% dos pacientes com câncer gástrico eram elegíveis para tratamento com zolbetuximab; um dos critérios de inclusão era a expressão de CLDN18.2 no tecido tumoral, definida por coloração moderada a forte em 75% das células cancerosas.

Como zolbetuximab é um anticorpo monoclonal quimérico não conjugado com função efetora limitada, numerosos candidatos de imunoterapia direcionada a CLDN18.2 de próxima geração estão sendo avaliados em estudos clínicos em todo o mundo. As principais oportunidades de mercado no espaço da imunoterapia direcionada a CLDN18.2 incluem:

• anticorpos monoclonais de próxima geração com eficácia aprimorada
• conjugados anticorpo-fármaco com tecnologia de linker e conjugação aprimorada e novos payloads
• células T com receptor quimérico de antígeno e células natural killer com construções aprimoradas
• anticorpos biespecíficos engajadores de células T para recrutamento de células T citotóxicas
• anticorpos biespecíficos de imuno-oncologia incluindo PD-L1, 4-1BB, CD47/SIRP-a ou CD8

Programas ativos de pesquisa e desenvolvimento direcionados a CLDN18.2 estão em andamento em diferentes modalidades terapêuticas, incluindo anticorpos monoclonais não conjugados com afinidade aumentada pelo alvo e maior ADCC, CDC e ADCP, bem como abordagens avançadas com CAR-T, células NK e anticorpos biespecíficos.