CAR-T疗法拓展至癌症以外：爱尔兰里程碑、新试验与基因洞见

自五年前该疗法引入爱尔兰以来，已有超过150名患者接受了CAR-T疗法，这一里程碑式的疗法可为约40%-50%的化疗耐药淋巴瘤患者提供有效治愈。都柏林圣詹姆斯医院于2021年12月首次使用CAR-T疗法治疗患者，此后已治疗了来自全国各地的患者。CAR-T疗法利用患者自身的免疫系统对抗癌症：从血液中取出T淋巴细胞，通过基因工程使其表达可识别肿瘤细胞表面抗原的嵌合抗原受体（CAR），在实验室中扩增后再回输到患者体内，这些细胞与肿瘤细胞上的抗原结合并将其杀死。

据圣詹姆斯医院的一位血液科顾问医生介绍，在爱尔兰，CAR-T治疗仅限于某些对化疗反应不佳或短期内疾病复发的血癌患者。大多数接受该治疗的爱尔兰患者患有高级别淋巴瘤，少数急性淋巴细胞白血病患者也接受了该疗法。接受治疗的患者人数逐年增加，去年有45人接受治疗，预计2026年这一数字还会更高。预计戈尔韦大学医院CAR-T治疗设施的启用，未来将为更多患者提供获得该疗法的机会。

CAR-T疗法也在探索用于自身免疫疾病。2025年夏天，一名37岁的严重狼疮女性患者作为I期临床试验的一部分，在剑桥阿登布鲁克医院接受了一次性CAR-T治疗，她表示一年后该疗法改变了她的生活。她说：“这是自青少年时期以来，我第一次真正感到健康。”并称这一治疗是“我做过的最好的决定”。剑桥大学医院如今已成为全球首家开始为更大规模II期试验招募患者的医院，该疗法由英国生物技术公司Autolus开发。CAR-T疗法通过采集患者的免疫细胞，在实验室进行改造后回输到血液中，这些细胞会靶向导致疾病的致病免疫细胞。大约每1000人中就有1人患有系统性红斑狼疮，这是一种可损害关节、皮肤、肾脏、心脏和其他器官的慢性自身免疫疾病。

在多发性硬化症中，CAR-T旨在通过清除被认为驱动导致疾病的自身免疫攻击的B细胞来重置免疫系统。来自罗瑟勒姆的一名40岁患者是谢菲尔德首位、也是全球试验中第七位接受CAR-T细胞疗法作为多发性硬化潜在治疗的患者。这项名为AUTOMS-1或BOBCAT的试验正在评估CAR-T细胞疗法是否可能成为多发性硬化的潜在治疗方法，研究对象为18至60岁、确诊为进行性多发性硬化、对现有药物反应不佳且残疾状况不断恶化的患者。研究人员将在全球招募最多18名患者，第一阶段重点是测试该疗法的安全性。

尽管目前尚无CAR-T疗法获得监管机构批准用于治疗自身免疫疾病，Kyverna Therapeutics的miv-cel有望在今年年底前获得批准。Miv-cel靶向CD19抗原，旨在减少细胞因子释放并清除有害B细胞。一项II期研究数据显示，单次给药可改善僵人综合征患者的活动能力，逆转残疾评分，并免除免疫治疗的需要。该公司于5月开始向美国食品药品监督管理局（FDA）滚动提交生物制剂许可申请（BLA），预计将在年底前完成提交。该疗法的II期研究也正在重症肌无力中进行。Cabaletta Bio正在开发完全人源化的CD19 CAR-T疗法rese-cel，用于系统性红斑狼疮的I/II期试验。自2017年Kymriah首次获批以来，CAR-T疗法已上市用于治疗癌症。

新研究表明，患者的遗传构成可影响他们能否从CAR-T细胞疗法中获益或出现毒性反应。麻省总医院、丹娜-法伯癌症研究所和麻省理工学院-哈佛大学博德研究所的研究人员对来自两项CAR-T细胞疗法重大临床试验的200多名侵袭性淋巴瘤患者进行了全基因组测序。他们发现，在一项试验中，T细胞含有使STXBP2基因沉默的变异的患者往往会出现治疗相关毒性。ADAMTSL3基因的变异与免受毒性作用相关，而PTPN22的变异与CAR-T细胞扩增增强密切相关，而扩增是决定疗法疗效的关键因素。结果表明，这些基因的变异可影响CAR-T细胞疗法的安全性和治疗活性，并可能有助于为未来的异体CAR-T细胞疗法筛查供体。

尽管取得了进展，该领域仍面临挑战，包括免疫细胞表型分析、表达谱分析和纯化的成本与技术复杂性，以及患者反应的差异。每种CAR-T细胞产品都是由患者或供者的细胞独特制造的，目前正在努力更好地理解治疗结局的机制基础，并改进构建体的持久性、选择性、制造和递送。