既往接受ibrutinib与套细胞淋巴瘤CAR T细胞疗效改善相关
对ZUMA-2试验的回顾性分析显示，套细胞淋巴瘤患者既往接受ibrutinib与brexucabtagene autoleucel（brexu-cel）治疗后的无进展生存期改善相关，但毒性发生率也更高。研究提示ibrutinib对CAR T细胞扩增与效应功能的影响，或与其同时抑制BTK与ITK有关。
ZUMA-2试验的一项回顾性分析提示，在套细胞淋巴瘤患者中，既往接受过ibrutinib与嵌合抗原受体T细胞治疗（chimeric antigen receptor T-cell therapy）brexucabtagene autoleucel治疗后更佳的疗效相关。
在接受brexu-cel治疗的复发/难治性患者中，既往接受过ibrutinib者的中位无进展生存期为26.51个月，而既往接受过acalabrutinib者为6.57个月（P=0.0067）。在brexu-cel输注后24个月时，ibrutinib暴露组仍有53%的患者保持无进展，而acalabrutinib暴露组为23%。
该分析按Bruton酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）抑制剂暴露情况将ZUMA-2研究患者分层，以评估其对brexu-cel结局的影响。在ZUMA-2中接受brexu-cel治疗且可评估的68例患者均既往接受过BTK抑制剂治疗——其中52例接受过ibrutinib，10例接受过acalabrutinib，6例两者均接受过。ibrutinib组的中位年龄为65岁，85%为Ⅳ期疾病；而acalabrutinib组的中位年龄为56.5岁，90%为Ⅳ期疾病。
除ibrutinib暴露所见的疗效改善外，与acalabrutinib组相比，ibrutinib组还观察到外周血CAR T细胞扩增更明显。然而，既往使用ibrutinib所带来的brexu-cel疗效增强，也伴随更高发生率的高级别细胞因子释放综合征和神经毒性。
与ibrutinib暴露相关的疗效改善及毒性增加，可能源于更具增殖性且更偏向效应功能的CAR T细胞库。上述发现可能反映了ibrutinib在制备为CAR T细胞之前对T细胞的特异性“预激（priming）”作用。
Ibrutinib不仅抑制BTK，还抑制T细胞特异性激酶——白细胞介素-2诱导型酪氨酸激酶（interleukin-2-inducible tyrosine kinase，ITK）；而acalabrutinib则选择性靶向BTK。Ibrutinib于2013年获得复发/难治性套细胞淋巴瘤的加速批准。然而，基于确证性Ⅲ期试验结果，该适应证的加速批准于2023年被撤销。Acalabrutinib（2017年获加速批准）和zanubrutinib（2019年获加速批准）因毒性更低，正越来越多地被优先于ibrutinib使用。
尽管预计在BTK抑制剂初治（BTK inhibitor-naive）患者的更早治疗线中引入brexu-cel将改善临床结局，但在当前治疗格局下，明确套细胞淋巴瘤BTK抑制剂的最优选择仍十分重要，因为大多数患者在接受CAR T细胞治疗之前，会在某一治疗线中接触到BTK抑制剂。
ZUMA-2试验促成了brexu-cel获批用于复发/难治性套细胞淋巴瘤；在该研究中，CAR-T治疗的客观缓解率为87%，其中62%的患者达到完全缓解。
本研究的局限性在于其回顾性设计及样本量较小。需要前瞻性研究来证实这些发现是否可推广至更大规模的患者人群。此外，将BTK抑制剂纳入CAR T细胞体外制备（ex vivo）流程的策略，或对CAR T细胞内的ITK基因进行遗传修饰，可能是颇具吸引力的方法学，有助于明确BTK抑制剂的影响。