研究揭示3D基因组折叠如何塑造人类早期发育与减数分裂
两项研究揭示了3D基因组结构如何塑造人类早期发育。一项研究显示，增强子在激活前就与未来靶基因预先连接；另一项研究发现，生殖细胞在减数分裂前会重组染色体——这是在实验室培养精子和卵子的关键步骤。
来自MRC医学科学实验室（LMS）和伦敦帝国理工学院的研究人员开展的两项研究揭示了基因组的三维结构如何为人类早期发育过程中的基因活性预先布局。其中一项研究发表在《Cell Reports》上，显示增强子在目标基因被激活之前很久就与其形成物理接触，从而帮助预先选择这些基因以便快速激活。另一项研究发表在《Nature Structural & Molecular Biology》上，发现胚胎生殖细胞在减数分裂前会独特地重组其染色体，这一步骤可能对在实验室中培育功能性精子和卵子至关重要。
人体内每个细胞都包含相同的基因。被称为增强子的DNA区域充当“分子开关”，在正确的细胞类型和条件下开启或关闭基因。由于增强子通常与其控制的基因在DNA链上相距甚远，它们需要通过细胞核3D空间内的DNA环化作用相互靠近。利用一种名为Capture Hi-C的高分辨率技术，研究团队绘制了人类多能干细胞从前态（naïve）向准备态（primed）转变过程中的增强子染色体接触图谱。这一过程是人类早期胚胎发生的关键窗口期，此时细胞在基因表达、染色质状态和发育潜能方面经历重要变化。在此期间，许多控制胚胎发育基因的增强子会获得一种介于“开启”和“关闭”之间的中间“待命”（poised）染色质状态，并与它们未来的目标基因建立物理连接。
结果表明，许多增强子早在基因被激活之前就与基因形成染色体接触，这些预先形成的接触通常会一直保留到基因后续需要激活时。为了测试这种预布线的功能重要性，研究团队利用CRISPR靶向技术人为激活了一个待命增强子。这激活了一个在3D空间中已与该增强子连接的基因，而没有激活一个在染色体上距离更近但缺乏这种接触的基因。该研究的资深作者表示：“即使在任何基因表达发生之前，基因组已经为正确增强子的激活做好了准备。这是一个基本过程，有助于在整个生命周期中定义细胞身份。”这项工作补充了该研究所近期另一项研究，后者展示了果蝇胚胎发育起始步骤的3D基因组蓝图。
在第二项研究中，研究人员聚焦于生殖细胞——精子和卵细胞的胚胎前体。在这些细胞发育为配子之前，它们会经历表观遗传重编程，擦除并重建DNA上的化学标记，同时重新组织细胞内DNA的包装方式。这种重置为减数分裂做好了准备。通过显微镜观察小鼠生殖细胞，研究团队发现，在受精后约14.5天，染色体的缢缩区域——着丝粒——会锚定到细胞核边缘。同样的现象也出现在受孕后14周人类胚胎的早期生殖细胞中。Hi-C分析显示，在这个过渡点上，基因组的三维组织变得不那么结构化，染色体在细胞核内更加分离。据第一作者介绍，这是首次有人在这一关键发育阶段——恰好是减数分裂开始前——观察到染色体构象的这种变化。
这一发现可能有助于解释生殖生物学中的一个重大挑战：在实验室中重现减数分裂。实验室生成的原始生殖细胞样细胞（PGCLCs）通常无法完成减数分裂的所有步骤。研究团队研究了实验室生成的小鼠PGCLCs，但没有观察到同样的着丝粒迁移，这表明这种结构变化可能是减数分裂正常进行所必需的。资深作者表示：“我们的研究揭示了发育中生殖细胞中一种前所未见、坦率地说非常令人惊讶的基因组架构重组，我们认为这对减数分裂的成功完成至关重要。”这些发现为改进体外配子发生提供了新框架，可能带来治疗不孕症的新方法。
《Cell Reports》研究由医学研究理事会（Medical Research Council）、生物技术与生物科学研究理事会（Biotechnology and Biological Sciences Research Council）和惠康基金会（Wellcome Trust）资助。《Nature Structural & Molecular Biology》研究由医学研究理事会、欧洲研究理事会（European Research Council）、医学科学院（Academy of Medical Sciences）以及商业、能源和工业战略部（Department of Business, Energy and Industrial Strategy）资助。